腫瘍オルガノイドバイオバンク - 南通組織消耗品有限公司

Scientific Reports volume 13、記事番号: 1819 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

オルガノイドは腫瘍研究用の新しいタイプの 3D モデルであり、細胞株や異種移植片モデルの欠点を補い、個別化された精密医療の開発を促進します。オルガノイドの長期培養、増殖、保存は、バイオバンクの確立に必要な条件を提供します。バイオバンクは、正常または病理学的な標本、および関連する臨床情報の収集と保存を標準化します。腫瘍オルガノイドバイオバンクは優れた品質管理システムを備えており、疾患モデリング、新薬開発、ハイスループット薬剤スクリーニングなどの腫瘍オルガノイドの臨床変革や大規模応用に役立ちます。この記事では、患者由来オルガノイド（PDO）バイオバンクの一般的な腫瘍タイプと、オルガノイドの数、形態、培養と蘇生の成功率、病理学的タイプなど、バイオバンク構築に必要な情報をまとめました。私たちの結果では、患者由来腫瘍オルガノイド（PDTO）バイオバンクがますます設立されており、オランダ、米国、中国が最も多く設立していることがわかりました。結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、神経膠腫、および膀胱がんのバイオバンクはさらに確立されており、これはこれらの腫瘍の培養技術が相対的に成熟していることを反映しています。さらに、PDTOバイオバンク構築の注意事項と今後の開発の方向性についての洞察を提供しました。

腫瘍は異種疾患 1、2、3、4、5 であり、人間の生命と健康を深刻に脅かします。近年、悪性腫瘍の免疫療法および標的療法において大きな進歩が見られました。新薬開発の主な障害は、科学的結果を臨床に応用することであり、この障害を克服する鍵は、高品質の前臨床研究モデルの選択です6、7。不死化細胞株、患者由来腫瘍異種移植（PDX）、動物モデルなどの既存の研究モデルには、それぞれ長所と短所があります（表 1）。不死化細胞株は遺伝子編集が可能で、アクセスが容易で実験の再現性が高いという利点があり、ハイスループットの薬剤スクリーニングが可能になります。しかし、ほとんどの腫瘍細胞株は、in vitro の単一環境で長期間選択的に培養した後、原発腫瘍の不均一性を失いました。もう 1 つの前臨床モデルは PDX です。これは腫瘍の不均一性と微小環境を模倣できますが、非常にコストと時間がかかり、成功率が低くなります。免疫不全マウスに腫瘍細胞株または腫瘍細胞球を注入することによって確立された動物モデルは、相対的な in vivo 環境を作り出すことができますが、それでも種の違いや免疫微小環境の欠如により実験の精度に影響を与える可能性があります。したがって、研究者たちは患者の特徴を真に反映できる前臨床モデルの開発に注力しており、オルガノイドは新しいタイプの 3D モデルとして医学界に広く認識されています。腫瘍オルガノイドは、新鮮な腫瘍組織から機械的および酵素的に腫瘍細胞を抽出し、親腫瘍組織の不均一性を反映できる特定のマトリックス中で培養することによって形成されます8、9、10。 PDO は前臨床研究用の高品質モデルです。基礎医学および橋渡し医学における主要な発見の多くは、大規模なバイオバンクでの探索的研究の恩恵を受けました11、12、13、14、15。現在、多くの学術団体や商業団体が独自の PDTO バイオバンクを設立していますが、バイオバンクの品質管理を標準化する方法には依然として統一基準が必要です。標準の確立は、オルガノイドモデルの推進に役立ちます。この記事では、PDTO バイオバンクの現在の開発状況を要約し、注意事項と今後の開発の方向性についての洞察を提供しました。

新しい 3D 培養モデルとして、オルガノイド 16、17、18 は、上皮細胞で構成される in vitro の小型臓器です。 Sato et al.19 は、LGR5 + マウス腸幹細胞がオルガノイドを介して無限に増殖できることを最初に提案しました。 PDTO が親腫瘍の組織学的特徴およびゲノム特徴 20,21,22,23,24,25 を保持し、個別化医療 26 や新薬開発 27,28,29,30 に使用できるという証拠が増えており、他のモデルと比較して大きな可能性を秘めています 31。基礎研究では、エクソンおよびトランスクリプトームの配列解析を使用して重要な変異やトランスクリプトームの変化を見つけることができ、これは腫瘍の発生、発生、治療抵抗性または感作のメカニズムをさらに調査するのに役立ちます 32,33,34。 PDTOバイオバンクはオルガノイド情報を一元管理・活用しています。佐藤ら以来。 2009 年にマウス小腸から最初のオルガノイドモデル 19 を開発し、この分野では大きな進歩が見られました 35、36、37。現在、多くの商業団体や学術団体が独自の PDTO バイオバンクを設立しています。ここでは、現在の PDTO バイオバンクと関連情報をまとめました (追加ファイル 1)。

オルガノイドは、「実験室の患者」として、腫瘍の不均一性と薬物反応をよりよく反映できます。ヒューブレヒト研究所、ユトレヒト大学医療センター、オランダ王立芸術科学アカデミーによって設立されたオルガノイドバイオバンクは、最も包括的なオルガノイドバイオバンクの 1 つです。この研究では、乳房、結腸、頭頸部の腫瘍、腸、肝臓、肺、卵巣、膵臓の腫瘍、さらに嚢胞性線維症患者の多数の腸オルガノイドを含む、さまざまな臓器や疾患から 1,000 個を超えるオルガノイドが収集されました 38。 39. さらに、Sigma-Aldrich、American Typical Culture Collection、Cellesce、DefiniGEM などの商業グループによって設立されたオルガノイドバイオバンクは、健康な個人と患者を対象として、人工多能性幹細胞 (iPSC) または初代組織からの大量の PDO を保管していました。オルガノイド培養の詳細も入手できました。一部のオルガノイド株は iPSC に由来しており、オルガノイドの供給源とその潜在的な用途が拡大しています。

脳腫瘍は、2020 年の死亡原因の第 10 位でした40。神経膠芽腫（GBM）は成人で最も一般的な原発性悪性脳腫瘍であり、成人に比べて 1 年生存率（40.9%）と 5 年生存率（6.6%）が最も低くなります。他の原発性脳腫瘍41、42、43。 10 年以上にわたり、標準治療は外科的切除と化学療法および放射線療法を組み合わせたものでした。腫瘍間 44 および腫瘍内 45、46、47 の不均一性は、多くの臨床試験で不良な結果につながる可能性があります 48。したがって、腫瘍の不均一性を適切に反映できる信頼性の高い前臨床研究モデルが緊急に必要とされています。 Jacob et al.12 は、単細胞解離を行わずに新鮮な脳腫瘍組織から直接 PDTO を培養する方法を報告しました。組織学的、分子的、ゲノム分析により、神経膠腫オルガノイドが親腫瘍の重要な特徴を保存していることが判明しており、これを治療効果の予測に使用できる可能性がある。さらに、Abdullah ら 49 は、原発腫瘍の分子的および組織学的特徴を保存する低悪性度神経膠腫の PDTO バイオバンクを確立しました。重要なことに、彼らが培養したオルガノイドは多様な細胞環境を保持しており、神経膠腫の微小環境の将来の研究を可能にしました。

頭頸部腫瘍には、頸部腫瘍、耳鼻科腫瘍、口腔および顎顔面腫瘍が含まれます。上咽頭癌の 5 年全生存率は 80% 以上 50 ですが、患者の 10% ～ 15% が腫瘍再発を起こし、5 年全生存率は 13.2% ～ 38% にすぎません 51,52。再発率が高いことが、ほとんどの上咽頭がんの予後不良の原因となっています53。 Wang et al.54 は、39 の原発性および再発性上咽頭癌の PDTO バイオバンクを確立し、すべての鼻咽頭癌がエプスタイン・バーウイルスを保有し、ウイルスが増殖し続けることを発見しました。さらに、それらの幹細胞マーカーは、初代オルガノイドよりも再発オルガノイドでより多く発現されました。 PDTO は安定して継代され、腫瘍形成と発生の研究に貢献することがわかります。

一部の研究グループは、数十から数百のオルガノイド株を含む独自の PDTO バイオバンクを設立しています。 Hans Clevers のチームは 2015 年に初めて結腸直腸がんオルガノイドバイオバンクを設立し、22 個の結腸直腸がんオルガノイドの培養に成功し、全体の成功率は 90% で、蘇生後の生存率は 80% 以上に達する可能性があります 20。 Vlachogiannisら21は、転移性の治療後の結腸直腸癌および胃食道癌患者由来のPDTOバイオバンクを確立するために、71人の患者から110の新鮮な組織を収集した。それらの PDTO は、低い腫瘍/間質比でも確立できます。中国の学者ら 55 も、マイクロサテライト安定の早期発症結腸直腸がん患者 20 人から「ペアオルガノイド」バイオバンクを設立しました。彼らは、R-スポンジン融合オルガノイドが正常な結腸オルガノイドに似ており、Wntが消失すると成熟する傾向があるのに対し、大腸腺腫性ポリポーシス変異体オルガノイドは前駆細胞段階にロックされていることを発見した。 Yao ら 56 は、術前補助化学放射線療法 (NACT) を受けている局所進行直腸癌患者からバイオバンクを設立しました。彼らはオルガノイドを使用して、精度84.43%、感度78.01%、特異度91.97%で化学放射線療法への反応を予測しました。 Geevimaan ら 57 は、オルガノイドによる進行結腸癌に対する第一選択補助化学療法としてのオキサリプラチンの有効性を検証しました。彼らは、オキサリプラチン感受性患者と薬剤耐性患者が 2 つの別個の集団であり、ゲノミクスによって薬剤反応を予測する 18 個の遺伝的特徴を特定したことを発見しました。 Moらは58、50の原発性結腸癌と一対の肝転移のバイオバンクを確立し、マルチオミクス解析によりオルガノイドが腫瘍を反映できることを確認した。 Laoukili ら 59 は、結腸癌の腹膜転移を有する患者から術中腹水を収集し、12 人の患者からの 35 の原発腫瘍領域と 59 のペアの腹膜転移から構成されるバイオバンクを作成しました。彼らは、コンセンサス分子サブタイプ 4 が還元能力を阻害することでオキサリプラチンに対する感受性を改善することを発見しました。他の研究チーム 60、61、62 も、PDTO が腫瘍の不均一性を反映していることを発見しました。ハイスループットの医薬品スクリーニングや精密医療など、PDTO の利点が実証されています。 Usui ら 63 は、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤 (AY9944、GANT61) と 5-FU、イリノテカン、またはオキサリプラチンの組み合わせが PDTO の細胞生存率を低下させることを発見しました。 Yanら64は、正常、異形成、腫瘍、およびリンパ節転移を有する34人の患者からの組織サンプルを含む包括的な原発性胃癌オルガノイドバイオバンクを確立した。このバイオバンクは詳細な全エクソームおよびトランスクリプトーム解析を提供し、胃がんの発生と転移を研究するためのサンプル源を提供しました。

肝細胞がん（HCC）は最も一般的な原発性肝がんであり、世界中でがん関連死亡の原因として 2 番目に多いものです65。現在HCCに対して利用できる治療法は満足のいくものではありません。 Nuciforoら66は、HCC患者の穿刺生検からPDTOを培養することに成功し、これにより組織学的特徴が再現され、最長32週間の長期培養過程にわたってゲノム特徴が維持された。オルガノイドの長期安定した継代は、科学実験の再現に役立ちます。

膵臓がんは進行性の高い悪性腫瘍であり、死亡率では世界で 7 位にランクされています67、68、69、70、71。生存率を向上させるためには、新しい治療法が早急に必要とされています。管内乳頭状粘液性新生物 (IPMN) は、嚢胞性膵臓がんの前兆です 72,73。 Beato ら 74 は、IPMN のペアオルガノイドバイオバンクを確立しました。このバイオバンクでは、特別に処理した凍結組織からオルガノイドを生成することもできます。組織を 1 ml の凍結溶液を含むクライオバイアルに入れ、氷上に 30 分間置き、次に液体窒素で保存する前に -80 °C で一晩保存しました。オルガノイド培養の場合、組織は 37 °C で 50% 解凍され、その後の操作のために皿に入れられました。組織の凍結保存と蘇生には一般的に使用され、明確に定義された方法がないため、凍結組織からオルガノイドを培養することは難しく、まれです。別の研究チームは、7 つの正常膵管と 10 の不対腫瘍サンプルから IPMN オルガノイドバイオバンクを確立し、分子特性の検証を実施しました 75。 Hirtら76は、代表的なサブタイプをカバーするヒト膵臓がんオルガノイドバイオバンクを確立し、オルガノイド培養と薬物送達のための自動スクリーニングプロセスを開発した。さらに、他の研究チーム 77,78 も膵臓がんオルガノイドバイオバンクを確立しています。 Vaesら79は、悪液質患者および非悪液質患者から膵臓がんオルガノイドバイオバンクを確立した。彼らは、PDTOがインターロイキン（IL）-6、腫瘍壊死因子-α、IL-8、IL-1α、IL-1β、単球化学誘引タンパク質-1、成長分化因子15、白血病などのさまざまな悪液質関連遺伝子を発現していることを発見した。阻害因子。これは、がん悪液質の推進メカニズムを研究するための貴重なツールを提供しました。

消化管膵神経内分泌腫瘍は致死性の病気ですが、研究が十分に進んでいません。 Kawasaki ら 80 は、神経内分泌腫瘍の 25 系統のオルガノイドを含むバイオバンクを確立しました。彼らは、最初の機能的ガストリン腫瘍モデルを確立しました。全ゲノム配列決定（WGS）により、腫瘍抑制遺伝子腫瘍タンパク質p53（TP53）および網膜芽細胞腫感受性遺伝子に頻繁な遺伝子変化が示された。上記 2 つの遺伝子をノックアウトするか、主要な転写因子を過剰発現させると、正常なオルガノイド表現型が得られました。オルガノイドが遺伝学と生物学的表現型を組み合わせて、疾患の遺伝的理解を深められることがわかります。

肺がんは最も一般的な悪性腫瘍であり、世界中でがん関連死亡の最初の原因となっています81。高い死亡率の主な原因は、薬剤耐性と効果のない臨床薬剤設計です82,83。シスプラチンは、細胞株と比較して、非小細胞肺がん (NSCLC) 由来の PDTO においてより高い半値阻害濃度を示すことがわかっています 84。したがって、オルガノイドに基づく薬物スクリーニングは、臨床薬物治療のより正確な治療方向を提供する可能性があります。 Kim et al.85 は、進行性肺腺癌患者から 84 の PDO 系統を樹立しました。 WGSおよびRNA配列分析により、PDTOは患者の体細胞変化、特にドライバー遺伝子の変化を主に保持していることが判明した。さらに、オルガノイドを使用して新しい分子標的を特定しました。これはトランスレーショナル医療における PDTO の価値を反映しています。 Li ら 86 は、NSCLC 患者 10 人からオルガノイドバイオバンクを設立し、そのうち 9 人は上皮成長因子受容体 (EGFR) 変異を持っていました。天然医薬品と細胞株 (H1299、H460、および H1650) の医薬品を比較すると、PDTO はベルベリンに対して感受性が高いのに対し、細胞株は耐性を示したことがわかりました。これは、PDTO が複製する価値のある次世代の前臨床腫瘍研究モデルになると期待されていることを反映しています。

腎臓腫瘍は小児で最も一般的な固形腫瘍の 1 つですが、腫瘍の不均一性を捉える前臨床研究モデルが不足しています。 Calandrini らによって設立された PDTO バイオバンク 87 には、ウィルムス腫瘍、悪性横紋筋腫、腎細胞癌、先天性中胚葉性腎腫など、異なる腎臓癌のサブタイプと一致する正常な腎臓臓器を持つ 50 を超える腫瘍が含まれていました。これは初の小児 PDTO バイオバンクでもあります。腎臓がんオルガノイドバイオバンクの確立は非常に困難であることがわかります。

ほとんどの膀胱がんは尿路上皮がんであり、そのほとんどは非筋層浸潤性膀胱がんです88、89、90。罹患率、再発率、治療費が高いのが特徴です。 Leeら91は、腫瘍の不均一性を完全に反映した、原発腫瘍または複数再発由来の膀胱がんオルガノイドのバイオバンクを確立した。 Weberら92は、低悪性度の非筋浸潤性癌または高悪性度の筋浸潤性癌の患者から確立された膀胱癌オルガノイドのバイオバンクを構築した。 53人の膀胱がん患者からのオルガノイドバイオバンクも確立され、TP53や線維芽細胞成長因子受容体393などの一般的な膀胱がん変異が見つかった。現在、膀胱がんのオルガノイドバイオバンクはほとんど確立されていない。研究者は、イヌの尿サンプルから正常および腫瘍性オルガノイドを生成することに成功しました94,95。

前立腺がん（PCa）は、世界中の男性で 2 番目に多いがんです。一般的な治療法は、薬物療法とアンドロゲン除去療法です。ただし、去勢抵抗性が生じやすい。一度発症すると、進行が始まってからの生存期間は一般に 2 ～ 3 年です96。 Beshiriら97は、PCa穿刺サンプルに由来するバイオバンクを確立し、3人の患者からの4つの去勢抵抗性オルガノイド株を含んでいた。彼らは、高い割合の去勢抵抗性腫瘍細胞が、in vitroで最適に樹立および再生するためにp38活性を必要とすることを発見した。現在、尿路腫瘍オルガノイドバイオバンクの確立は非常に少なく、これは尿路腫瘍オルガノイド株の確立が非常に困難であることを示している。

子宮頸がんは、ヒト由来の培養システムを持たない一般的な婦人科悪性腫瘍です。 Lõhmussaar et al.98 は、正常組織およびパップブラシ腫瘍組織の長期培養のためのオルガノイド培養プロトコルを確立しました。彼らが培養したPDTOには、病原性ヒトパピローマウイルスのゲノムが保存されていた。正常なオルガノイドは、CRISPR-Case9 編集を使用して発がん性変異を導入することによって悪性形質転換を引き起こすことができます99,100。オルガノイドの発がんメカニズムを解明することは非常に有望です。

卵巣がん、特に高悪性度漿液性卵巣がんは、婦人科関連死亡の主な原因です101。治療の選択肢が限られているだけでなく、再発しやすい病気でもあります。 Nelson et al.102 は、卵巣癌の治療歴がなく再治療を受けた患者の穿刺または腹水サンプルからオルガノイドを培養しました。彼らは、76 のさまざまな PDTO 系統を含むバイオバンクを構築しました。培養成功率は２６．２％であった。消化後の凍結細胞から正常に培養できるため、オルガノイド培養の成功率を向上させるための新しいアイデアが得られます。

乳がんは女性で最も一般的で、2 番目に死亡率の高い悪性腫瘍です103。現在、乳がんの標準治療は、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) などの臨床的および病理学的特徴のみに基づいており 104、正確な治療を達成するには十分ではありません。個別の治療。 Dekkers ら 105 は、ヒト乳がん由来のオルガノイドを培養するための最適化されたプロトコルを提供しました。彼らが設立した PDTO バイオバンクは、乳がんの主要な病理学的サブタイプ (トリプルネガティブ、ER + /PR + および HER2 +) をカバーしていました。 Sachs ら 106 は、独自の培養プロトコルを使用して 100 を超える原発性および転移性乳がんオルガノイドを生成しました。乳がんオルガノイドは親腫瘍の組織病理学と一致しました。 DNA コピー数の変化と配列の変化は、長期間継代した後でもほとんど保存されていました。他の研究チームは、NACT 後に乳がんオルガノイドバイオバンク 107,108 を設立し、PDTO が NACT に対する患者の反応を予測できることを発見しました。乳がんの特殊なサブタイプであるトリプルネガティブ乳がん (TNBC) には、他のサブタイプに比べて治療の選択肢が限られています。 Kim ら 109 は、独自のバイオバンクにおける TNBC の経路活性、微小環境、臨床関連性を調査し、予測モデルと予後マーカーを体系的に提案しました。 TNBC の別の腫瘍オルガノイドバイオバンクは、包括的なゲノム、トランスクリプトーム、および細胞の特徴付けを提供しました 110。 TNBC オルガノイドは正常な乳房 PDO の特徴を失い、ほとんどが管腔前駆細胞に富んでいました。正常オルガノイドと腫瘍オルガノイドの違いにより、腫瘍形成メカニズムの研究が容易になります。

PDTO は長期間拡張でき、冷凍保存が可能であり、バイオバンクの設立のための条件を作り出します。オルガノイドバイオバンクは世界中の研究者が共有できますが、これは特にヒト組織サンプルに簡単にアクセスできない研究者にとって重要です。本物で完全かつ追跡可能な高品質のサンプルデータは、臨床研究の精度と信頼性において重要な役割を果たします。バイオバンクを設立するための基本的な基準は、安全性、正確性、利便性です。バイオバンクの活動、プロセス、手順に関連する情報は、わかりやすい形式で文書化される必要があります。さらに、バイオバンクを管理し、サンプリングによって汚染がないか定期的に検査するための専任担当者が必要です。バイオバンクの設立には完全な管理プロセスが必要であることがわかります (図 1)。管理システムの内容には、方針や規制、実験技術、サンプル管理などが含まれます。したがって、PDTO バイオバンクの設立は時間と労働集約的なプロジェクトです。 PDTO バイオバンクが確立されると、信頼性が高く正確な臨床研究用の前臨床モデルを提供できるため、大規模な探索的研究に役立ちます。

オルガノイドバイオバンクの管理プロセスと品質管理システム。

腫瘍オルガノイドの培養と蘇生の成功率は、バイオバンクの確立にとって非常に重要です。したがって、PDTO 培養プロセス (図 2) の品質管理が最優先事項となっています。新鮮な組織を取得することが最初のステップです。私たちの経験によれば、新鮮な組織は保存液に入れ、できるだけ早く氷上の研究室に輸送する必要があります。原則として、新鮮な組織は保存液中で 3 日間保存できますが、虚血時間は最小限に抑える必要があります。時間が長くなるほど細胞の活性が悪化し、培養の成功率が低下します。組織は研究室に移送された後、PBS または抗生物質を含む洗浄液で洗浄されます。洗浄回数は組織の清浄度に応じて増減します。脂肪や筋肉などの非上皮部分を最初に組織から除去する必要があります。腫瘍細胞は一般に、機械的消化と酵素的消化の二重作用の下で得られます。不純物は、赤血球の溶解や緊張などの操作によって除去されます。その後、マトリックス (通常はマトリゲルまたは BME) を使用して細胞を再懸濁します。プレートに植え付けた後、オルガノイドは特定の増幅培地を使用して培養されます。 2~4日ごとに溶液を交換する必要があります。オルガノイドはプレートに播種後 3 ～ 5 日で形成され、7 ～ 14 日後に継代可能になります。通過率はオルガノイドの密度に応じて決定されます。 PDTO には形態学的多様性があり、固体、嚢胞性、または混合型の可能性があります。通常、固体オルガノイドには Triple Express または Cell Recovery Solution が使用されます。機械的な力と組み合わせることで、オルガノイドを小さな断片または単一細胞に分散させることができます。オルガノイドは、-80 °C の凍結保存溶液中で一晩保存され、その後、長期保存のために液体窒素に移されます。さらに、オルガノイド蘇生の成功率も非常に重要です。細胞株と同様に、ゆっくりとした凍結と解凍の原則に従う必要があります。蘇生後、PDTO は拡張能力を回復するために 1 ～ 2 週間で成長する必要があります。

腫瘍オルガノイドの培養プロセス。左から右へ、腫瘍細胞の抽出、オルガノイドの継代、凍結保存、蘇生。

オルガノイドの培養プロセスには、PDTO における正常なオルガノイドの汚染を克服する方法など、いくつかの問題 (追加ファイル 1) が存在します。 PDTO は、培地にサイトカインを加えたり引いたりして選択するほか、顕微鏡下で選択することもできます。オルガノイド培養の過程では、注意深く観察することが重要です。オルガノイドをプレートに植えてから 3 日以内は汚染を避けるように注意し、相互汚染を避けるためにタイムリーな治療を行う必要があります。一般に、オルガノイド培養には、機械力、消化時間、播種密度など、多くの詳細な要件があります。どの手順でもエラーが発生すると、実験の失敗につながる可能性があります。

新しい抗がん剤のほとんどは臨床でうまく使用できません。重要な要因は、初期の研究開発 (R&D) プロセスにおける効果的な前臨床モデルの欠如です。新しいタイプの前臨床研究 3D モデルとして、これまでの研究では、PDTO が親腫瘍組織の表現型の特徴を反映できることが実証されており、オルガノイドが薬剤スクリーニングにおいて大きな可能性を秘めていることが示唆されています 111,112,113,114,115。一部の研究者は、EGFR 阻害剤の有効性を予測できるバイオマーカーを見つけるために、結腸がん用の PDTO のバイオバンクを設立しました 116,117。これは、PDTO バイオバンクが新薬開発やハイスループット薬剤スクリーニングに適していることを示唆しています。ほとんどのオルガノイドの培養および介入実験は 4 週間以内に完了でき、PDTO が短期間で臨床投薬に対する有意義なガイダンスを作成できることがわかります。化学放射線療法に敏感でない患者にとって、PDTO は新しい治療標的の発見を支援するだけでなく、基礎研究も実施できます。 Yu ら 118 は、ヒト特異的な内因性レトロウイルス H を阻害すると結腸癌細胞と PDTO の増殖が妨げられることを発見しました。フィブリリン-1/血管内皮増殖因子-2/転写 2 シグナル伝達経路のシグナル伝達物質および活性化因子は、解糖および血管新生に関与することにより、卵巣 PDTO の化学療法抵抗性を誘導できることが実証されています 33。 PDTO バイオバンクの設立は、腫瘍の発生と発生のメカニズムの探索に役立つことがわかります。新しい抗がん剤の発見、臨床試験失敗のリスクの軽減、研究開発の時間とコストの節約に役立ちます (図 3)。

腫瘍オルガノイドバイオバンクの確立と応用。

現在、我々は43の腫瘍オルガノイドバイオバンク（追加ファイル1）を確立しており、そのうち20が消化器悪性腫瘍、2が呼吸器系悪性腫瘍、5が泌尿器系腫瘍、8が生殖器系腫瘍、3がそれらの悪性腫瘍である。そのうち 5 つの包括的なバイオバンクをカバーしていることに加えて、頭頸部の悪性腫瘍も含まれています。設立された PDTO バイオバンクの数は増加しています (図 4)。これは、オルガノイド培養技術の成熟度の増加を反映しています。 PDTO バイオバンクを構築したすべての国の中で (図 5)、オランダ、米国、中国が PDTO バイオバンクの文化数のトップ 3 でした。私たちの結果では、消化器系と生殖器系が最も多くのバイオバンクを構築していることがわかりました（図6）。その中でも、結腸直腸がん、膵臓がん、乳がん、神経膠腫、膀胱がんは最も確立された腫瘍であり（図7）、最も成熟した培養技術を備えています。確立されたオルガノイドバイオバンクの共通の内容を図8に示しました。私たちの統計分析によると、すべてのPDOバイオバンクには組織源と種類、臨床的特徴、およびオルガノイド株の数に関する情報が含まれていました。オルガノイドの形態、培養成功率、検証実験と比較すると、オルガノイドバイオバンクの蘇生と汚染検出については十分に文書化されていませんでした。汚染の検出は 20.9% の報告にのみ記録されており、蘇生の成功率はさらに低く、わずか 4.7% でした。必要な情報はPDTOバイオバンクに報告されるべきである。

バイオバンク設立の一時的傾向。

PDTO バイオバンクの全国分布。

PDTO バイオバンクにおける臓器系の分布。

腫瘍種ごとのオルガノイドバイオバンクのステータス。

PDTO バイオバンクの共通コンテンツ。

PDTO は、がんモデリング、薬剤スクリーニングと開発、バイオバンキングなどに使用できます。これまで腫瘍学者は、さまざまな効率的なオルガノイド培養システムを開発することにより、オルガノイドバイオバンクを確立するために多大な努力を払ってきた。オルガノイドは飛躍的に発展しましたが、依然として多くの課題に直面しています。まず、ほとんどの PDTO には上皮層のみが含まれており、生理学的微小環境 (筋肉層、間質細胞、免疫細胞、血管内皮細胞、神経系など) が欠如しています 119。したがって、免疫療法薬や抗血管薬の研究には限界があります。しかし、これは共培養やオルガンオンチップなどの技術によって克服できます120。複数の微小臓器を互いに接続されたさまざまなマイクロチャンバーに統合することにより 121、科学者はがんの多臓器転移の相互作用を研究し、薬物有害事象を検出することができます 122。共培養システムは、微生物や細胞を追加することで腫瘍微小環境を部分的に複製できます123、124、125、126、127。さらに、3D バイオプリンティング技術 128,129 を使用して、複雑なオルガノイドモデルを開発することもできます。 Skardal ら 130 は、3D プリントした心臓および肝臓オルガノイドと肺オルガノイドを組み合わせ、ブレオマイシンの心毒性を明らかにしました。 PDTO を免疫不全マウスに移植して内部微小環境を作り出すことができたとしても、種の違いにより一定の制限があります。技術的な課題は存在するが、患者由来の免疫細胞と造血幹細胞を免疫不全マウスに移植して、この欠点を補うヒト化マウスを作製することができる131,132。

第二に、オルガノイドは特定のマトリックス内で培養される必要があります。ただし、マトリゲルと BME はマウス肉腫に由来するため、バッチにばらつきが生じる可能性があり、実験の精度と再現性が妨げられます。カーベロら。は、オルガノイドの成長をサポートするコラーゲン-ナノセルロースヒドロゲルを開発しました133。細胞外マトリックスと補足因子は高価であるため、大規模な応用が制限される可能性があります134。ヒドロゲルは、PDTO に経済的で持続可能な代替マトリックスを提供します。広川ら 135 は、低粘度のマトリックス懸濁培養により腸内 PDO および PDTO を確立しました。ハイドロゲルの出現は、オルガノイド培養のコスト削減に役立ちます。

フジイら 136 は、結腸癌オルガノイドのサブタイプが異なれば、異なる培地が必要であることを発見した。ただし、PDTO を培養する場合、遺伝的背景が不明なことがよくあります。さまざまな種類の腫瘍の培養成功率を向上させるには、成長因子のさまざまな組み合わせが必要です。さらに、オルガノイドの培養システムは研究チームによって大きく異なるため、結果の一貫性について疑問が生じる可能性があります。 Karen ら 137 は卵巣がんオルガノイドを低 Wnt 条件下で培養し、別の研究グループはニューレグリンの添加を含む別のプロトコルを報告した 133。オルガノイド研究結果の均一性と精度は、標準的な実験手順と専門家によって合意された分析に依存します。未来138。

現時点では、PDTO に関わる倫理問題も、PDTO バイオバンクの設立において避けられない課題となっています。 Lensink ら 139 は、研究者は実行可能で持続可能な研究環境を維持する必要があると提案した。オルガノイドの人気は患者の意欲を高めるのに役立っているが、患者が過度に期待するのではないかという懸念もある。患者はオルガノイド研究への参加に非常に意欲的であり140、組織やオルガノイドを回収する権利も非常に重視していた。さらに、薬物スクリーニングの結果がガイドラインと大きく異なる場合、臨床医がこれらの結果を臨床実践の指針としてどのように利用するかは、慎重に検討する価値がある問題です。この点から、PDTOバイオバンクの設立はオルガノイド培養そのものの問題だけでなく、倫理的な問題も解決する必要がある。

PDTO は親腫瘍の主要な特徴と機能をより適切に要約することができ、精密医療の新時代の到来をもたらします。現在、さまざまな腫瘍のオルガノイドバイオバンクが確立されており、基礎研究および臨床研究に信頼できるモデルを提供しています。将来的には、オルガノイドの技術基準の均一性と質の高い監督システムを解決することが、安全で正確かつ便利なPDTOバイオバンクの確立に不可欠であり、研究者の幅広い注目を集めるはずです。

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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これは、2022 年山東省重点研究開発プログラム (主要科学技術イノベーションプロジェクト) によって資金提供されています。プロジェクト番号: 2022CXGC020501。プロジェクト名：オルガノイド構築、デバイスベース融合機能の基盤技術の研究開発と応用。

山東中医薬大学第一臨床医学院、中華人民共和国山東省済南市

謝雪

中華人民共和国山東省済南市、山東第一医科大学付属山東省病院がん低侵襲総合治療科

リー・シンユー

山東省第一医科大学付属山東省病院癌低侵襲総合治療部、No.324、Jingwuweiqi Road、Jinan、250021、中華人民共和国

魏宋

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この記事の執筆担当は XX です。 XL はこの記事のレビューに協力してくれました。最後に、この記事の作成にあたってご指導いただいた WS ディレクターに感謝いたします。著者全員が原稿をレビューしました。

魏宋への対応。

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転載と許可

Xie, X.、Li, X.、Song, W. 腫瘍オルガノイドバイオバンク - 医学研究のための新しいプラットフォーム。 Sci Rep 13、1819 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-29065-2

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受信日: 2022 年 11 月 4 日

受理日: 2023 年 1 月 30 日

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