デジタルパソロジーは、大手がんシーケンス企業に新たな診断フロンティアを提供

ニューヨーク – がんゲノミクス分野の大手企業は、既存の臨床検査サービスを強化し、サンプル処理の課題を解決し、潜在的には新世代の予測法を発見するために、デジタル病理学および空間生物学用の人工知能技術にますます注目を集めています。バイオマーカー。

たとえば、今年初め、Guardant Health は、韓国の AI 企業 Lunit のデジタルパソロジーテクノロジーを、Guardant Galaxy として販売される新しいビジネス部門に採用しました。同社は、これを自社のポートフォリオのパフォーマンスと実用性を強化するための計画された新しいテクノロジーアプリケーションのスイートであると説明しました。がん検査。

同社の共同最高経営責任者（CEO）ヘルミー・エルトーキー氏は電子メールで、ガーダントは「さまざまな情報生成技術の進化を注視しており、ガーダント・ギャラクシーを当社のポートフォリオの一部として立ち上げることは、本質的にAIとその力の成長を正式に認めたことである」と述べた。精密な組織診断におけるデータサイエンス。」

Guardant の最初の実装は、Lunit の既存の CE マーク付き PD-L1 スコアリングアッセイを特徴としています。抗 PD-L1 薬が最初に開発された方法と、さまざまな種類の腫瘍における抗 PD-L1 薬の有用性の複雑さのため、この分野は 4 つの免疫組織化学検査抗体、3 つの異なるスコアリングシステム、および 2 つの異なる適応症を特徴とする 10 以上の個別の適応症を特徴とするように進化しました。スライド染色プラットフォーム。このような状況において、通常は手動で主観的に行われるプロセスを合理化および標準化できるツールがますます魅力的になってきています。

Lunit は、同社の Lunit SCOPE PD-L1 アッセイにより、病理医による手作業の読影と比較して、困難なサンプルにおける PD-L1 陽性の検出が 20% 以上向上したと報告しました。

Eltoukhy 氏によると、Guardant は、最初はバイオ医薬品パートナー向けに、今年後半に HER2 スコアリングを追加することで、この最初の IHC アプリケーションを構築することを検討しています。 Lunit は PD-L1 検査に類似した HER2 スコアリングツールをすでに開発しているため、この動きは比較的簡単なものになるでしょう。

同社は、デジタルアプローチによって従来のIHCが見逃していた抗HER2薬への反応者を特定できるという証拠をすでに集めている。

最近、米国食品医薬品局がアストラゼネカと第一三共の抗体薬物複合体エンヘルツ（トラスツズマブデルクステカン）をHER2低疾患患者向けに承認したことで、病理学者や腫瘍学者も新たな難題に直面している。

FDAの同意を支持したこの試験では、研究者らはHER2低値患者をIHC 1+または2+でISH結果が陰性の患者と定義した。手動 IHC には現在、患者を 1+ から 0 の間でスコアリングするための基準はありませんが、データによれば、その範囲内でまだいくらかの HER2 を発現しており、治療に敏感な患者集団が見逃される可能性があることが示唆されています。その結果、デジタルパソロジー企業は、より標準化されたオプションで参入したいと考えています。

Eltoukhy 氏は、PD-L1 と HER2 は主要な適応症としては理にかなっているが、ヒトのバイオマーカー評価を強化する AI ベースの分析の能力は、同社が「確立されたターゲットと新規ターゲットの両方に幅広く適用する」ことを計画していると述べた。

同社の次の取り組みは、免疫チェックポイント阻害剤に反応する患者の可能性を予測するための炎症スコアアッセイをLunitを使って検証することである。両社は、単一の H&E 染色スライド内の腫瘍組織間の免疫細胞のパターンから ICI 反応性を推測するように訓練されたツールの改良と検証を行っています。

昨年ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー誌に掲載された非小細胞肺がんの研究で、ルニットの研究者らは、免疫排除または免疫抑制と呼ばれる症例と比較して、炎症スコアが高いほど奏効率が高く、無増悪生存期間が延長することと相関していると書いた。砂漠の表現型。

ルニット氏によると、カンファレンスデータは汎がん領域でも同様の関連性を示しているという。そして、より最近の出版物やプレゼンテーションでは、肝臓がんや上咽頭がんなどの特定の腫瘍タイプについてこれを繰り返しています。

「現在、社内でこの技術をテストしており、近いうちにバイオ医薬品の協力者向けに展開する予定だ」とエルトーキー氏は語った。

この記録についてはコメントしたくないが、他のがん配列解析会社も、既存のゲノムプロファイリングを強化するためにAIとデジタル病理学にも注目していると述べた。

Guardant がすでに開発されている補完的なテクノロジーを導入することを決定した一方で、他の企業はより広範な社内デジタル病理学プログラムを採用し、新しいバイオマーカーの発見やその他のアプリケーションのための大規模システムを構築しています。

カリスライフサイエンス社エグゼクティブメディカルディレクターのマシュー・オバリー氏は、昨年11月の企業プレゼンテーションで、同社が過去3年間デジタルパソロジーに多額の投資を行ってきたと述べた。

Guardant の場合と同様、Caris にとっても大きな推進力の 1 つは、AI アルゴリズムを使用して IHC 解釈の速度と再現性を向上させることで業務効率を向上させる機会でした。

「病理医は、IHCが陽性か陰性か、50パーセントを超えるか50パーセント未満かを判断するのには非常に優れていますが、これが0パーセントなのか、1パーセントなのか、1を超えているのかといった判断となると少し不安定になります。機械がより適切に仕事を行うことができれば、この信頼性と再現性が向上することが患者にとっての最大の利益になると私たちは考えています」とオバリー氏は語った。

研究開発面では、カリス社が20万人以上の患者の臨床試験で見たすべての画像を分析中であると同氏は述べ、「患者全員のエクソームとトランスクリプトームのデータが一致しており、さまざまな情報源を通じて、臨床転帰データ」は、新しいアルゴリズムを開発するための強力なデータセットになると同社は考えています。

同社はトリアージシステムで 3 種類のスキャナを使用しており、1 つのプラットフォームで画像化できないスライドはより強力なシステムに渡され、100% デジタル化を目標としています。これらは Halo と呼ばれるシステムによって管理されており、臨床データベースと研究データベースの並列化が可能であり、臨床コホートを匿名化して研究のためにカリスのパートナーに配布することができます。

がんシーケンスのもう 1 つの主要企業である Tempus も、しばらくの間社内 AI/デジタル病理学バイオマーカー生成プログラムを導入しており、単一スライド全体の H&E 画像を使用してバイオマーカーを予測したり、病理学者のレビューをガイドしたりするアルゴリズムのポートフォリオを開発しています。これらには、FGFR などの DNA 変化、MET の RNA 発現、相同組換え欠損などの広範なゲノム特徴、またはマイクロサテライトの不安定性の検出が含まれます。

同社の病理学担当上級副社長、ナイキ・ボービエ氏は電子メールで、テンパスが2022年初頭にデジタル病理学への取り組みを開始し、「潜在的に実用的なバイオマーカーおよび/または予後空間マーカーを備えた標本を識別することを目的としたAIモデル」の研究を可能にする独自のプラットフォームを立ち上げたと述べた。 " 単一の H&E 染色スライドを使用します。

「私たちは満たされていないニーズがあることに気づきました…そこで私たちは、マルチモーダルデータライブラリを活用して、病理医や医師が追加検査の恩恵を受け、標的療法の対象となる可能性のある患者をがん治療の初期段階で特定できるように支援することを目的とした AI モデルを開発しました。」ボービエ氏は語った。「私たちはまた、ヤンセンなどのバイオ医薬品の協力者と協力して、バイオマーカーで選択された臨床試験コホートなど、特定のがんの適応症に対する患者の事前スクリーニングの取り組みをさらに進めることを目的とした病理アルゴリズムを共同で作成しています」と彼女は付け加えた。

がん生物学における人工知能の大きな魅力は、DNA 配列決定だけではアクセスできない、がん組織が正常からどのように逸脱するかについての特定の側面を探索できる可能性があることです。ボービエ氏によると、Tempus はこの分野でも活動しているという。

昨年の米国とカナダの病理学アカデミー会議で発表されたポスターの中で、Tempusの研究者らは、前立腺がん、胃がん、食道がんにおけるH&Eの全スライド画像からMSIの状態を予測するアルゴリズムをテストした研究のデータを共有した。

MSI が高いことは、腫瘍の種類を問わず免疫チェックポイント阻害剤に対する反応に対応することが知られていますが、非結腸直腸がんでは有病率が低いため、検査は定期的に実施されていません。研究者らは、デジタルスライド画像を使用して、検査で陽性となる可能性が高い患者の部分母集団を特定し、非結腸直腸がんにおける MSI 検査の使用をガイドするための強化方法を提供できるかどうかを検討したいと考えていました。

研究チームはまず、前立腺がんとMSI高症例がより蔓延する他の腫瘍タイプの両方からの一致する組織画像とMSI分子検査結果を使用してニューラルネットワークをトレーニングした。得られた予測因子を完全に独立した前立腺がんのホールドアウトセットでテストしたところ、すべての真陽性を検出しましたが、陰性例の大部分で高い MSI も予測されました。

胃がんと食道がんという異なる腫瘍タイプを持つ他の 2 つのコホートに適用すると、これらの腫瘍のサンプルについてトレーニングされていないにもかかわらず、この予測因子は MSI 高症例の約 80% を捕捉しました。

バイオマーカーの発見と診断の開発とは別に、Tempus は、サンプル調製という派手ではないが重要な領域を改善するために、AI を活用した病理学も研究してきました。最近のプレプリント要約の中で、同社は、デジタル化された H&E 染色スライドを使用してその後の顕微解剖に情報を提供する、SmartPath と呼ばれる AI 拡張病理レビューシステムの開発について説明しました。

モデル開発に続いて、社内検証試験で 501 枚の結腸直腸癌臨床スライドでシステムがテストされました。スライドの半分は SmartPath で拡張されたレビューを受け、残りの半分は従来の病理学者によるレビューを受け、最終的に SmartPath コホートは 100 ～ 2,000 ng の望ましい目標範囲内で 25% 多い DNA 収量を達成しました。

著者らは、SmartPath はまた、大きな組織切片の場合は採取するスライドの数を減らして、このような場合に組織を節約することを推奨している一方、組織切片が少ないサンプルの場合はより多くのスライドを採取に転用することで、収量不足による再抽出の必要性を回避するのに役立つと報告しています。

オバリー氏は、カリス社はサンプル処理の改善を目的とした AI デジタル分析も開発していると述べた。

「私たちは分子プロファイリング研究室なので、カスタマイズする必要があったワークフローの 1 つは、最初の組織評価です」と彼は言いました。

同社が標本を受け取ると、未染色のスライドを数枚切り出し、最初と最後のスライドだけを染色するのが標準的な方法です。病理学者がこれらのブックエンドを検査するとき、両側に十分な腫瘍が見られるということは、中央にも同じことが当てはまるという確信を意味します。

「たとえ直接見ることはできなくても、これらの染色されていないスライドすべてに（十分な腫瘍が）存在するだろうということはある程度予測できます」とオバリー教授は語った。しかし、一度染色されると、その組織は分子分析に使用できなくなります。

オバリー氏によると、カリスには年間 10 万件を少し超える標本が届くが、そのうちの 15 ～ 20 パーセントの組織は限られており、必要な数の未染色のスライドを切り出すことが困難または不可能になっているという。

病理学者は、最初のスライドを染色し、染色されていない残りのスライドを視覚的に検査して、腫瘍組織が最後まで存続しているかどうかを収集しようとする手法を採用しています。

「ブロック内のがんの方向に応じて、周囲の良性組織と同じ速度でがん組織を枯渇させることもできるし、より早くがん組織を枯渇させることもできるため、これは困難です」とオバリー氏は述べた。「これら 2 つのケースは非常に重要です。最初のケースでは、十分な組織があるため NGS を注文できますが、2 番目のケースでは、あらゆる種類の配列決定を行うのに十分な組織が残っていないからです。これが事実であるとわかっていれば、私たちは次のように考えます。」リフレックス IHC のみをお勧めします。」

Caris がデジタル病理学の探求で発見したのは、染色されていないスライドの非常に高解像度のスキャンを取得できることです。これは、Oberley が病理学の「観察者効果のバージョン」と呼ぶものを解決しようとする機会を提供します。

「スライドを染色すると、その上に何があるかを見ることができますが、分子検査はできません。また、染色せずにそのままにしておくと、その上に何があるのかを見ることはできませんが、分子検査はできるでしょう。」

これを解決するために、同社は、染色されていないスライドのデジタル画像を使用して、染色されたスライドがどのように見えるかを予測できるかどうかを検討しました。つまり、仮想染色を作成し、ニューラルネットワークを使用して、染色された画像と染色されていない画像を提示して、その試みを行ってきました。同じスライドを作成し、前者に基づいて後者を推測する方法を見つけるように AI に挑戦します。

オバリー氏によると、カリス氏はある程度の成功を収めているという。「現在、この治療法は症例の約70～80％、一般に高分化型がんの症例で効果がある」と同氏は語った。

このギャップを埋めるために、同社は現在代替光源を実験しており、より高い波長の光を使用すると組織内で自家蛍光を生成し、ニューラルネットがこれらの穴を塞ぐのに十分な追加情報を提供できることが判明し、会社は次の状態に近づくことができます。事実上 100% のサンプルを染色できます。

オバリー氏は、今後の鍵となるのは、これをスケールアップする方法を見つけることだと語った。「私たちは毎日非常に多くのスライドを受け取っているので、これに対応できるスキャナーの構築を手伝ってくれる人が必要です。そこで現在、いくつかの外部企業と協力して取り組んでいます。」