速いクロス

Scientific Reports volume 12、記事番号: 11623 (2022) この記事を引用

1079 アクセス

1 引用

メトリクスの詳細

複数のタンパク質発現と組織形態パターンの共同解析は、疾患の診断、治療計画、医薬品開発にとって重要であり、複数の免疫組織化学的および組織病理学的スライドの交差染色アラインメントが必要です。 しかし、巨大なギガピクセルの全スライド画像 (WSI) を単一細胞の精度で交差染色して位置合わせすることは困難です。 WSI の巨大なデータサイズとは別に、スライドの準備によって引き起こされる形態学的変形とともに、異なる染色間での細胞の外観と組織形態には大きなばらつきがあります。 この研究の目標は、組織病理学的および免疫組織化学的顕微鏡スライドのギガピクセル WSI の交差染色アラインメントのための画像レジストレーション フレームワークを構築し、その臨床応用性を評価することです。 著者の知る限り、これは対物倍率 40 倍および 20 倍で WSI のリアルタイム完全自動相互染色アライメントを実行した最初の研究です。 提案された WSI 登録フレームワークは、高速グローバル画像登録モジュール、リアルタイム対話型視野 (FOV) 位置特定モデル、およびリアルタイム伝播マルチレベル画像登録モジュールで構成されます。 この研究では、提案された方法が、異なるデジタル スキャナを使用して 2 つの病院からの 2 種類のがんデータセットで評価されます。これには、43 個のヘマトキシリンおよびエオシン (H&E) WSI と 43 個の免疫組織化学 (IHC) CK(AE1/AE1/) を含む二重染色乳がんデータセットが含まれます。 AE3) WSI、および 30 個の H&E WSI、30 個の IHC CK18 WSI、および 30 個の IHC HMCK WSI を含む三重染色前立腺がんデータセット。 評価では、位置合わせ精度だけでなく計算時間によっても位置合わせ性能を測定します。 結果は、提案された方法が、三重染色前立腺がんデータセットについては 0.833 ± 0.0674、二重染色乳がんデータセットについては 0.931 ± 0.0455 という高い精度をそれぞれ達成し、WSI 登録あたり平均でわずか 4.34 秒しかかからないことを示しています。 さらに、30.23% のデータの場合、提案された方法は WSI 登録に 1 秒未満かかります。 ベンチマーク手法と比較して、提案された手法は登録精度と計算時間において優れたパフォーマンスを示しており、臨床現場で医師が癌組織を特定し、癌のステージを決定するのを支援する大きな可能性を秘めています。

マルチモーダルな分子と細胞の相互作用、腫瘍増殖、組織形態のモニタリングは、がんの診断、医薬品開発、生物学的研究にとって重要であり、通常はさまざまな染色を施した複数の顕微鏡スライドを同時に分析することによって行われます。 それは、細胞形態を評価するためのヘマトキシリンおよびエオシン（H&E）スライドと、単一細胞の顕微鏡解像度でさまざまなタンパク質発現パターンを一緒にモニタリングするための複数の免疫組織化学（IHC）スライドの共同分析です1。 実際には、H&E 染色が組織形態を分析するためのゴールドスタンダードとして採用されています。 一方、IHC 染色は、がん組織などの異常細胞の診断において抗原、つまりタンパク質を検出するために広く利用されており、生物学者や医師が生体組織のさまざまな部分におけるタンパク質の分布を観察できるようになります。 神経科学では、IHC を使用すると、科学者は特定の脳構造内のタンパク質発現を綿密に検査できます2、3、4。 医薬品開発において、IHC は、特定のタンパク質発現をモニタリングし、疾患標的の活性レベルを分析することにより薬効を試験するために適用されています5、6。 臨床診断では、医療専門家や科学者は、腫瘍マーカーと IHC ツールの知識を活用して、腫瘍を良性または悪性として診断し、がんの病期を決定し、転移部位を見つけるために細胞の種類と転移の起源を特定することができます。原発腫瘍。

しかし、異なる染色を施した複数の全スライド画像 (WSI) から目的の組織のタンパク質発現を位置合わせ、比較、定量化することは、分析するギガピクセル画像の膨大なサイズ、スライドの準備中に導入される非剛体の歪みや変形、および異なる細胞のせいで困難です。染色全体の外観と組織形態。 図 1a は、がん診断における交差染色 WSI 解析の個々のデータ準備ステップから生じる課題を示しています。 連続切片はまず患者のドナーブロックから切り取られ、スライドガラスに取り付けられますが、これによりスライド全体に非剛体変形や歪みが生じます。 次に、スライドはさまざまな種類の染色で処理されます。 各染色では組織内の特定の物質が強調表示されるため、さまざまな染色における細胞と組織のレイアウトの画像の外観は明らかに異なります。 第三に、スライドは単一細胞の顕微鏡解像度で巨大なギガバイトサイズの WSI にデジタル化されます。これには、組織形態とさまざまなタンパク質発現パターンを一緒に観察するための H&E WSI と複数の IHC WSI が含まれます。 通常、WSI は低倍率から高倍率までギガバイト サイズの多重解像度ピラ​​ミッド データ構造に格納され、一般的なサイズは最高解像度レベルで約 100,000 \(\times \) 200,000 ピクセルになります。 処理すべきデータの膨大な量に加えて、WSI ごとに染色色、細胞の外観、組織形態に大きなばらつきがあります。

計算能力の進歩により、生物学的顕微鏡画像の自動位置合わせのための多くのコンピュータ アルゴリズム 7、8、9、10 が開発されました。 Arganda-Carreras らによる bUnwarpJ ツール 7 は、生物学的セクションの位置合わせのために開発されており、双方向の画像位置合わせが可能です。 ザールフェルドら。 は、線形特徴対応関係 8 を使用した最小二乗ベースの位置合わせ方法と、非線形ブロック対応関係 9 に基づく弾性位置合わせアプローチを提示しました。 王ら。 B スプライン変形フィールドを利用した 3D アライメントおよび検証モデルを含む CwR メソッド 10 を構築しました。 この研究では、上記のアプローチ 7、8、9、10 をベンチマーク手法として採用します。

文献レビューによると、これまでの多くの研究 11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 では、画像全体に画像変換を直接適用することで画像の位置合わせを行っていました。 その後、大規模な顕微鏡データセットを処理するための階層フレームワークなどのより効率的なスキームを使用したいくつかのアプローチ 21、22、23、24、25、26 が開発されました。 画像技術の進歩により、WSI などの巨大なギガバイトサイズの画像に適用する場合、画像の位置合わせが必要になります。 ただし、上記の方法はメモリコストが高く、WSI アライメントに適用するには時間がかかりすぎます。 巨大なサイズの WSI に対処するために、いくつかのタイルベースのアプローチが構築されています。 Roberts et al.27 は、多重解像度ブロックマッチングベースの非剛体レジストレーション フレームワークを発表しました。 Song et al.28 と Lotz et al.29 は、Roberts のアプローチ 27 を、異なる染色による組織切片の組織再構成に拡張しました。 ソングら。 彼らは、異なる染色の画像からマルチチャネル確率画像を生成して 2 つの画像の類似性を高める教師なしコンテンツ分類法を開発し、その分類法をマルチ解像度ブロック マッチング ベースのフレームワークに統合しました。 Lotz et al.29 は、組織内で発生する全体的な大規模な変形を補正するために、まず低解像度画像上で非線形位置合わせを計算し、次にこの非線形位置合わせの結果をパッチごとの位置合わせの初期推定として使用します。 この研究では、WSI アライメントのための 3 つのタイルベースのアプローチ 27、28、29 が、実行時分析のベンチマーク方法として採用されています。

(a) 交差染色 WSI 分析のための個々のデータ準備ステップによって引き起こされる課題。 (b) 前立腺がん診断のための H&E、HMCK、および CK18 スライドの三重染色 WSI アライメント、および (c) 乳がん診断のための H&E および CK(AE1/AE3) スライドの二重染色 WSI アライメントの提案された方法によるサンプル結果。

前立腺がんは、米国男性のがん関連死亡原因の 2 番目に多い 30。 2018 年には、前立腺がんにより世界中で 358,989 人が死亡しました 31,32,33。 浸潤性前立腺癌の診断では、基底細胞層が欠損しているかどうかを確認することが重要です。 したがって、基底細胞関連マーカーの染色が完全に存在しないことは、悪性の解釈を裏付けるものとなります。 前立腺癌およびヒト腫瘍における CK18 の診断的および予後的価値は証明されており、34、35、36 で説明されています。 2012 年に Weng ら 34 は、CK18 がさまざまな成人上皮器官で発現し、発がんに役割を果たし、他のマーカーと組み合わせて治療効果の重要なマーカーとして機能していることを指摘しました。 2016 年に、ying et al.35 は、PCa 組織における IHC CK18 発現が統計的に有意な方法で腫瘍の悪性度に逆相関していることを確認しました (\(p=0.028\))。組織サンプルの腫瘍悪性度が高い (グリソン スコア \(\) ge 7\)) は、CK18 強度が徐々に減少していることを示しています。 2021 年に Menz ら 36 は、CK18 免疫染色の低下が高 UICC 病期 (\(p=0.0010\))、高テネス悪性度 (\(p=0.0086\))、および進行した腫瘍病期 (\(p< 0.0001\)) 11952 個の腫瘍サンプルに基づく。 IHC を使用すると、高分子量サイトケラチン (HMCK) は、腺基底細胞の中間サイトケラチン (CK) フィラメントを強調表示する細胞質マーカーであり、前立腺の基底細胞に特異的です。

臨床現場では、スライド全体の手動交差染色分析が行われます。 サンプルを良性か悪性か診断するには、医師はまず手動で癌組織を特定し、次に前立腺癌患者の腫瘍の段階と悪性度を判断する必要があります。 CK18 陽性が検出された組織と、HMCK 陽性が検出された腺内の組織のみが癌性組織として判定されるため、癌性組織を特定し、腫瘍の段階と悪性度を決定するには、医師はそれぞれの組織の 3 ギガバイトサイズの顕微鏡 WSI を手動で位置合わせする必要があります。 IHC HMCK スライド、IHC CK18 スライド、および H&E スライドの同時分析を実行するために、WSI の癌組織を主観的に定量化します。 しかし、分析するギガピクセル画像の膨大なサイズ、スライドの準備中に導入される非剛体の歪みや変形、異なる染色間での細胞の外観や組織形態の相違を考慮すると、これは困難であり、再現性が低くなります。 WSI の自動交差染色アライメントにより、医療専門家や科学者は癌組織を簡単に特定し、癌組織の量を定量化し、腫瘍の段階と悪性度を決定することができます。 図 1b は、提案された方法による前立腺がんサンプルの自動三重染色結果を示しています。

乳がんは女性に最も罹患しているがんであり、主な死亡原因となっている 37,38。 乳がん患者の予後は、5年生存率が90％、10年生存率が83％です。 しかし、乳がんが転移すると生存率は大幅​​に悪化します38,39。 限局性乳がんの場合、5 年生存率は 99% ですが、局所 (リンパ節) 転移の場合は 85% に低下します。 さらに、遠隔転移の場合の5年生存率は26％です。 したがって、適切な治療を提供し、生存率を向上させるためには転移を特定することが重要です。 乳がん患者の予後は主に、腫瘍のサイズ (T)、腋窩リンパ節の状態 (N)、および転移の状態 (M) を評価する TNM 病期分類システムを使用して評価されるがんの範囲によって決まります。 腋窩リンパ節の状態は、センチネルリンパ節を評価することによって推定できます。センチネルリンパ節は、原発がんから輸入リンパ管が流入する最初のリンパ節であり、したがって転移に関与する最初のリンパ節です。 したがって、センチネルリンパ節に乳がん転移が陰性である患者は、より広範な腋窩リンパ節郭清を免れる可能性がある。 あるいは、乳がん患者、特に腋窩リンパ節転移の疑いが高い患者に対して腋窩リンパ節郭清が行われることもあります。

リンパ節への転移巣は、マクロ転移（転移サイズが2.0 mmを超える）、微小転移（転移サイズが0.2 mmを超えるが2.0 mmを超えない）、および孤立腫瘍細胞（ITC、転移サイズが0.2 mm以下）に分類されています。 ）。 ITC はサイズが小さいため、特に腋窩リンパ節が多い場合には人間が識別することが困難であり、患者の治療不足につながります。 さらに、リンパ節の H&E スライドの日常的な検査、特に多くのリンパ節が含まれる可能性がある腋窩リンパ節郭清の検査には時間がかかり、病理学者は小さな転移巣を見逃す危険があります。 MIRROR（微小転移と単離された腫瘍細胞：関連性、堅牢性、またはゴミ）試験では、ITC または微小転移を伴う浸潤性乳癌の症例における追加治療の必要性が強調され 40、41、42、43、ITC または微小転移の特定が緊急に必要であることを裏付けています。乳がん患者の管理。 リンパ節切片上のサイトケラチンの IHC 染色は、ITC の検出に使用できます。 この研究では、図に示すように、H&E および IHC CK(AE1/AE3) スライドの WSI の自動交差染色アラインメントが、すべてのリンパ節をスクリーニングし、小さな転移巣を特定してリンパ節の病理学的評価の精度を向上させるのに役立つことを示します。 1c.

この論文では、組織病理学的および免疫組織化学的顕微鏡スライドのギガピクセル WSI の相互染色アライメントをリアルタイムで実行でき、医師が癌性を特定するのを支援するための主要な速度ボトルネックも克服できる、リアルタイムのインタラクティブな完全自動階層登録フレームワークを紹介します。組織を分析し、腫瘍の段階と悪性度を決定します。 提案された階層型登録フレームワークについては、「方法」セクションで詳しく説明します。 提案された全自動階層登録フレームワークの有効性と堅牢性は、43 枚の H&E スライドと 43 枚の IHC CK(AE1/AE3) スライドを含む二重染色乳がんデータセットと、30 枚の H&E スライドを含む三重染色前立腺がんデータセットを含む 2 つのデータセットを使用して検証されます。 、IHC CK18 スライド 30 枚、および IHC HMCK スライド 30 枚。 図1b、cは、それぞれ提案された方法による三重染色前立腺がんサンプルと二重染色乳がんサンプルの自動WSIアライメント結果を示しています。 図 2 は、臨床用途における交差染色 WSI 解析で提案された方法のフローチャートを示しています。 さらに、提案された方法のオンライン Web ベース システムは、スライド画像全体のリアルタイムの相互染色アライメントのライブ デモンストレーションのために作成されました。 https://www.youtube.com/watch?v=0Uc6-s_ClIg&ab_channel=ProfChing-WeiWang で補足ビデオをご覧ください。

交差染色 WSI 解析における提案手法の臨床使用のフローチャート。 (a) 医療専門家は、自分のデバイスを介して Web ブラウザ上の WSI データベースにアクセスします。 (b) 提案手法はリアルタイム登録を実行し、複数の WSI の同時分析を支援します。

この研究では、台湾の台北にある国立台湾大学病院から収集された 43 枚の H&E スライドと 43 枚の IHC CK(AE1/AE3) スライドを含む二重染色乳がんデータセットを含む、2 つの異なる病院から WSI の 2 つのデータセットが構築および収集されました。倫理的承認 (NTUH-REC 201810082RINB) および倫理的承認 (TSGHIRBI-107) を取得して台湾、台北のトライサービス総合病院から収集された 30 枚の H&E スライド、30 枚の IHC CK18 スライド、および 30 枚の IHC HMCK スライドを含む三重染色前立腺がんデータセット-05-171)。 スライドは、日常的なサンプル前処理手順に従って作成されました。 まず、組織を 10% 緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋します。 次に、Leica RM2155 を使用して連続切片を切断し (4 μm)、H&E および関連する IHC 染色で染色しました。 デジタル化では、前立腺がんスライドは Leica AT Turbo スキャナー (Leica. Wetzlar Germany) を使用して対物倍率 40 倍でスキャンされ、乳がんスライドは 3DHISTECH Pannoramic SCAN II スキャナー (3DHISTECH Kft. Budapest Hungary) を使用して対物倍率 20 倍でスキャンされました。 。 2 つの実験データセットの情報を表 1 にまとめました。

評価では、三重染色前立腺がんスライドでの交差染色アライメントに関する実験（「三重染色前立腺がんデータセットの定量的評価」セクションを参照）、二重染色乳房での交差染色アライメントに関する実験を含む 3 つの実験を実行しました。がんスライド (「二重染色乳がんデータセットの定量的評価」セクションを参照) および実行時分析の実験 (「実行時分析」セクションを参照)。 最初の評価は、CK18 と HMCK の 2 種類の抗原を含む H&E スライドと IHC スライドを含む 30 セットの三重染色前立腺がんサンプルに対して行われ、提案された方法と生物顕微鏡画像位置合わせのための 4 つの画像位置合わせ技術とを比較しました。 bUnwarpJ7、LeastSquares8、Elastic9、および CwR10。 2 番目の評価は、CK(AE1/AE3) 抗原を含む 43 枚の H&E スライドと 43 枚の IHC スライドを含む 43 組の二重染色乳がんスライドで実行され、提案された方法を最初の実験で実行された最良のベンチマーク アプローチとさらに比較しました。 、つまり bUnwarpJ7。 3 番目の実験は、43 対の二重染色乳がんスライドに対して実行時分析を行うために実行されました。 提案された方法の WSI 登録における計算時間を、最初の実験で実行された最良のベンチマーク アプローチ、つまり bUnwarpJ7、Roberts et al.27、Song et al.28、Lotz et al.29 で比較します。 すべての統計分析は SPSS ソフトウェア 44 を使用して実行され、すべての実験は Intel Xeon Gold 6134 CPU プロセッサと 64GB RAM を搭載したワークステーションで実行されました。

レジストレーション精度を測定する評価方法に関しては、先行研究 45,46 で指摘されているように、ターゲットと変換されたソース間の画像強度の差の二乗和に基づく従来の評価アプローチは、ピクセルとしての生物学的画像アプリケーションでは不正確になる可能性があります。ターゲットの強度と、変換されたソースの正確に登録されたピクセルの強度は、染色の変動により一般に異なります。 その結果、以前の研究45、46の定量的評価アプローチが採用され、ターゲット画像と各登録方法による関連する変換ソース画像の間の5つの対応するランドマークが最初に経験豊富な病理医によって手動でマークされ、自動マッチングシステムが適用されてそれらを比較します。対応する手動アノテーションの座標を取得し、対応するアノテーション (5 ピクセル距離以内) でのマッチング成功率に基づいて、各画像ペアの位置合わせ精度スコアを生成します。 各位置合わせ方法の最終的な位置合わせ精度スコアは、図 3 に示すように、すべての画像ペアの平均精度を使用して計算されます。

提案された方法とベンチマーク アプローチの三重染色前立腺がんサンプルにおける登録結果 7、8、9、10。 青い長方形は、経験豊富な病理学者によってターゲット画像内で定義された、選択されたランドマークの位置を表します。 赤いボックスは、変換されたソース画像 (IHC1) 内の対応するランドマークの不一致を表します。 黄色のボックスは、変換されたソース画像 (IHC2) 内の対応するランドマークの不一致を表します。 緑色のボックスは、変換されたソース画像内の対応するランドマークの一致を表します。

図4aは、提案手法とbUnwarpJ7、Leastsquares8、Elastic9、CwR10を含む4つのベンチマーク手法による三重染色前立腺がん組織画像の位置合わせ精度の評価結果を示しています。 さらに、アフィン、剛体、類似性、変換を含む 4 つの変換モデルが、CwR10 を除くベンチマーク アプローチのテストに適用されます。 図 4 に示すように、提案された手法は一貫して良好なパフォーマンスを示し、ベンチマーク手法を大幅に上回っています。 詳細な定量的結果を表 2 に示します。さらに、統計分析をさらに実行したところ、提案された方法が三重染色前立腺がんのベンチマーク方法よりも大幅に優れていることが示されました (\(p<0.01\))。組織画像の登録。 図 3 は、提案された方法とベンチマーク アプローチの登録出力のサンプル結果を示しています。

(a) 提案された方法とベンチマークアプローチによる三重染色前立腺癌スライドの評価結果 7、8、9、10。 (b) 提案された方法と最初の実験で最もよく実行されたベンチマーク アプローチによる二重染色乳がんスライドの評価結果 7。 (c) 提案された方法とベンチマークアプローチの交差染色 WSI 登録における実行時間分析 7、27、28、47。

図4bは、提案された方法と最初の実験で実行された最良のベンチマークアプローチ、つまりbUnwarpJ7による二重染色乳がん組織画像の評価結果を比較しています。 提案された方法は高い平均レジストレーション精度 (93.49%) を達成しますが、bUnwarpJ アプローチ 7 では平均精度が 25.58% しか得られません。 詳細な定量的結果を表 3 に示します。SPSS ソフトウェア 44 を使用した結果は、提案された方法が bUnwarpJ7 よりも大幅に優れていることを示しています (\(p<0.001\))。

実行時分析には、乳がんデータセットが使用され、提案された方法の WSI 登録の計算時間が、最初の実験で実行された最良のベンチマーク アプローチ、つまり bUnwarpJ アプローチ 7、および Roberts らを含む 3 つの追加のベンチマーク アプローチと比較されます。 .27、Song et al.28、Lotz et al.29。 WSI 登録のテストでは、bUnwarpJ アプローチ 7 のシステムはメモリ不足により失敗する傾向があるため、最小二乗法を使用して WSI 登録の計算時間を推定する回帰分析を実行します。 詳細な定量的結果を表 4 に示します。提案された方法では、WSI 登録ごとに平均 4.34 秒しかかかりません。 比較すると、bUnwarpJ approach7 では、WSI 登録ごとに平均 55,162.4 秒 (15.3 時間) かかります。 Roberts et al.27 と Song et al.28 は、WSI 登録あたり平均 400 秒 (6.67 分) 以上かかり、Lotz et al.29 は、WSI 登録あたり平均 76.42 秒かかります。 図 4c は、個々の方法による WSI 登録の計算時間の分布を示しており、提案された方法がすべてのベンチマーク アプローチよりもはるかに短い時間がかかることを示しています 7、27、28、29。 LSD テストを実行することにより、提案された方法は WSI 登録で \(p<0.001\) のベンチマーク アプローチよりも大幅に高速になります 7,27,28,29。 さらに、提案された方法は、実験データセットの 30.23% の WSI ペアについて 1 秒以内に WSI 登録を完了することができます。 提案された方法によるリアルタイム交差染色 WSI レジストレーションのデモンストレーションが補足ビデオで示されています。 (https://www.youtube.com/watch?v=0Uc6-s_ClIg&ab_channel=ProfChing-WeiWang)。

複数の IHC および H&E スライドの交差染色アライメントと共同解析は、疾患の診断、医薬品開発、生物学的研究にとって重要であり、対象の組織タイプの複数種類のタンパク質発現を単一細胞解像度で同時に評価できるようになります。 浸潤性前立腺癌症例の診断を考慮すると、臨床現場では、図1bに示すように、前立腺癌ドナーの連続切片がHMCK、CK18、H&Eを含む3つの異なる染色で染色されます。 がん組織を特定するために、医師はこれら 3 枚の異なるスライドを比較する必要がありますが、これには時間がかかり、対象物が多く、腫瘍の定量化が困難です。 自動交差染色生物学的画像位置合わせは、医師が癌組織を特定し、癌組織の量を定量化し、癌の段階を決定するのに役立ちます。 図 1b は、提案された方法によって実行された前立腺がん組織サンプルの結果の三重染色アラインメントを示しています。

乳がん患者の予後において、リンパ節への転移巣は、マクロ転移（転移サイズが 2.0 mm を超える）、微小転移（転移サイズが 0.2 mm を超えるが、2.0 mm を超えない）、および孤立腫瘍細胞（ITC、転移サイズが0.2 mm以下）。 現在、リンパ節の状態は、H&E スライドの検査によって日常的に判断されています。 ITC を除外するには、リンパ節切片のサイトケラチンの免疫組織化学的染色を適用できます。ITC はサイズが小さいため IHC でほとんど検出されます。 ITC または微小転移の臨床的重要性については議論があるにもかかわらず、MIRROR 試験の結果は、ITC または微小転移を伴う浸潤性乳癌の場合には追加治療の必要性を強調しており 40、41、42、43、これは現在 ITC または微小転移の同定が困難であることを裏付けています。臨床的に必要です。 しかし、サイトケラチンの IHC は乳がん患者のすべての腋窩リンパ節に対して日常的に行われるわけではないため、特に多くの腋窩リンパ節がある場合には ITC が検出されず、患者の治療が不十分になる可能性があります。 さらに、リンパ節の H&E スライドの日常的な検査、特に多くのリンパ節を含む腋窩リンパ節郭清の検査には時間がかかり、病理学者は小さな転移巣を見逃す危険性がある可能性があります。 この研究では、H&E および IHC CK(AE1/AE3) スライドの自動二重染色 WSI アライメントが実行されます。これは、図 1b に示すように、医師がすべてのリンパ節切片をスクリーニングし、潜在的な小さな転移巣を特定するのに役立ちます。 予算の制限により、CK の免疫組織化学は 2 つのセンチネルリンパ節 (LN)、通常はセンチネル LN1 と LN2 で実行できます。 しかし、臨床現場では、2 つ以上のセンチネル LN と腋窩リンパ節郭清 (多くのリンパ節が含まれる場合がある) に遭遇することが非常に頻繁にあります。 この方法は、CK の免疫組織化学検査を行わずにリンパ節切片の病理学者が気付かない可能性のある潜在的な微小転移や ITC を特定するのに役立ちます。

90 枚の前立腺がん組織画像に対する三重染色アライメントの実験では、提案された方法は 0.833±0.0674 の三重染色レジストレーション精度を達成しましたが、4 つのベンチマーク手法 7、8、9、10 のパフォーマンスは低く、平均精度は 0.60 以下でした。 。 統計解析では、提案された方法は、交差染色顕微鏡画像レジストレーションに関して、すべてのベンチマークアプローチよりも大幅に優れています7、8、9、10 (\(p<0.01\))。 乳がん組織画像の位置合わせ評価では、提案された方法と、前立腺がん組織画像の三重染色位置合わせで実行された最良のベンチマークアプローチ、つまり 86 枚の乳がん組織画像に対する bUnwarpJ7 を比較します。 評価において、提案手法は0.931±0.0455という高い画像位置合わせ精度を達成した。 比較すると、ベンチマーク手法である bUnwarpJ アプローチでは、平均精度 0.255 しか得られません。 統計解析では、提案された方法は、乳がん組織画像の二重染色アライメントに関して bUnwarpJ アプローチよりも大幅に優れています (\(p<0.001\))。

実行時分析の場合、提案された方法では WSI 登録ごとに平均 4.34 秒しかかかりません。 比較すると、ベンチマーク アプローチ 7、27、28、29 では、WSI 登録ごとに平均 70 秒以上かかります。 さらに、30.23% のデータ、つまり乳がんデータの 43 個の WSI ペアのうち 13 個のデータについて、提案された方法は WSI 登録に 1 秒未満かかります。 この研究では、ライカとライカの 2 つの異なるデジタル スキャナを使用して、複数の IHC スライドと組織病理学的 H&E スライドを位置合わせして組織形態とさまざまなタンパク質発現の評価を支援する、リアルタイムで完全自動の堅牢な交差染色登録システムを紹介します。 3DHISTECH は、2 つの異なる病院からの 2 つの異なる癌サンプル、つまり乳癌と前立腺癌を対象としています。 提案された方法は、交差染色分析に限定されず、単一染色の連続切片の比較にも使用できます。

この研究では、交差染色 WSI アライメントのためのリアルタイムかつ完全に自動の粗いから細かいまで伝播されたタイルベースの登録フレームワークを紹介します。 提案されたフレームワークは、高速グローバル レジストレーション モジュール (「高速グローバル画像レジストレーション」セクション) と伝播リアルタイム マルチレベル画像レジストレーション モジュール (「伝播マルチレベル画像レジストレーション」セクション) の 2 つの主要な部分で構成されます。 図 5 に提案手法のフローチャートを示す。 図5aに示す高速グローバル登録モジュールの場合、まず、カラーデコンボリューションを使用して低レベル画像の細胞質特徴が抽出されます（「細胞質特徴抽出モデル」セクション）。 次に、ターゲットとソース画像間の対応するランドマークが検出され (「対応するランドマークの検出」セクション)、それを使用してグローバル変換パラメータが計算されます (「グローバル変換パラメータの計算」セクション)。 3 番目に、グローバル変換パラメータ (「グローバル イメージ変換」セクション) を使用して、低レベルのソース イメージがターゲットに合わせて調整されます。 提案された方法の 2 番目の部分、つまり、図 5b) に示すリアルタイム伝播マルチレベル画像レジストレーション モジュールの場合、まず、ターゲットの視野 (FOV) に対応するソース WSI のタイル セットWSI は、変換パラメータを使用して抽出されます。 次に、提案されているリアルタイムのパッチごとの位置合わせによって、ソース FOV がターゲット FOV に位置合わせされます (「伝播されたマルチレベル画像位置合わせ」セクション)。

すべての方法は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。 実験プロトコルは、国立台湾大学病院 (倫理承認番号: NTUH-REC 201810082RINB) および台湾、台北のトライサービス総合病院 (倫理承認番号: TSGHIRB1-107-05) の研究倫理委員会によって承認されました。 -171). 国立台湾大学病院とトライサービス総合病院の研究倫理委員会によって、インフォームド患者の同意書が正式に放棄され、データは匿名化され、患者ケアに影響を与えることなく遡及研究に使用されました。

提案されたリアルタイム インタラクティブ交差染色 WSI アライメント フレームワークのフローチャート。(a) 高速グローバル画像レジストレーション モジュールと (b) リアルタイム伝播マルチレベル画像レジストレーションで構成されます。 (a) 迅速なグローバル登録の場合、(ai) 細胞質の特徴を抽出するために染色分離モデルが構築されます。 (a.ii) 細胞質の特徴を使用して、対応するランドマークが検出されます。 (a.iii) 対応するランドマークに基づいて、グローバル変換パラメータが生成されます。 (a.iv) グローバル画像レジストレーション結果は、グローバル変換パラメータを低レベル画像に適用することによって取得されます。 (b) マルチレベル画像レジストレーションの場合、ターゲット WSI の視野 (FOV) に対応するソース WSI のタイル セットが、グローバル変換パラメーターを使用してフェッチされます。 (bi) 緑色で強調表示されたソース FOV として設定されたフェッチされたタイルが入力として使用され、各タイルが赤色で色付けされた中心として選択され、オレンジ色で強調表示された拡大領域が取得されます。 その後、拡大された各領域が拡大縮小され、回転アンカーを中心に時計回りに回転されます。 (b.ii) 青で強調表示された左上のタイルが変換されます。 (b.iii) 次に、タイルが切り取られ、位置合わせ出力画像に貼り付けられます。 (b.iv) 登録されたソース FOV が生成されます。

\(\{\ {\mathcal {J}}^{\xi } \}\ \) を、ターゲット WSI \({\mathcal {J}}^t\) とソース WSI を含むデジタル WSI のペアとします。アライメント用の WSI \({\mathcal {J}}^s\)。\(\xi =t\) はターゲットを表し、\(\xi =s\) はソースをそれぞれ表します。 一連のデジタル WSI \(\{\ {\mathcal {J}}^{\xi } \}\ \) をマルチレベルのピラミッド タイルベースのデータ構造 \(\{\ I^{\xi }) に定式化します。 _{l,i,j} \}\ \) は低倍率から高倍率までの複数のレイヤーを持ちます。ここで、i と j はそれぞれレベル l のタイルの列番号と行番号を表し、タイル サイズの単位は \ (m \times\)、この研究では \(m=256\) です。 低レベルのターゲットおよびソース タイル イメージ \(I^{t}_{low}, I^{s}_{low}\) は、レベル \(l_{low}\) のターゲット WSI およびソース WSI から抽出されます。 \(l_{low} = \sum {I_{l}} <=(2m)^{2}\)。 \(I^{t}_{low}\) と \(I^{s}_{low}\) は、高速グローバル画像登録プロセスに使用されます。

グローバル変換パラメータと低レベル画像レジストレーション結果を取得するために、低レベル画像レジストレーションプロセスは、図5aに示すように4つの部分で構成されます。 (1) 正規直交変換行列を使用したカラー デコンボリューション技術を使用して、低レベルのターゲットとソースのタイル画像に対して染色分離を実行し、ターゲットとソースの細胞質特徴を抽出します。 （２）対応するランドマーク検出が、ターゲットとソースとの間のペアごとの対応を確立するために、前のステップで得られた細胞質特徴画像に適用される。 (3) ペアごとの対応を調整することにより、対応するランドマーク検出に基づいてグローバル変換パラメータ (回転行列、スケーリング係数、および平行移動ベクトル) が生成されます。 (4) ステップ 3 で取得した変換パラメータを使用して、低レベルのソース画像がターゲットに位置合わせされ、低レベルの位置合わせされたソースが生成されます。 低レベルのグローバル変換パラメータは、リアルタイムのインタラクティブな FOV 位置特定とリアルタイムのマルチレベル画像レジストレーションに使用されます。

RGB カラーでは、各色は \(\vec {c} \equiv (c_{1}, c_{2}, c_{3})\) として表すことができます。 画像内の色を、望ましい色 (D)、望ましくない色 (U)、および背景 (P) のベクトル加算としてモデル化するには、新しいベクトル モデルを次のように定義します。

次に、色 \(\vec {c}\) が新しい単位ベクトル \(\vec {c} = u.\vec {u} + d.\vec {d} + n.\vec {n} に変換されます。 + \vec {p}\)。 \(u = 0\) を設定すると、不要な成分が削除され、新しい色 \(\vec {c_{\prime}} = d.\vec {d} + n.\vec {n} + \vec { p}\)。 3 チャンネルの画像では、表色系は \(\mu \) 形式の行列として記述され、各行は特定の染色を表し、各列は \(c_1\)、\(c_2\ によって検出される光学濃度 (OD) を表します。それぞれの染色に対する ) と \(c_3\) です。

この研究では、正規直交変換の表色系を記述する正規化 OD 行列 \({\widehat{\mu }}\) を次のように定義します。

\(G = [g_0, g_1, g_2]\) を、特定のピクセルの汚れの量を表す \(3 \times 1\) ベクトルとして表すとします。ここで、\(g_0\)、\(g_1\)、 \(g_2\) はそれぞれ 1 番目、2 番目、3 番目のチャネルを表します。 個々のピクセルの OD レベルは \(O = G{\widehat{\mu }}\) として定式化できます。 したがって、OD 画像と OD 行列の逆行列を乗算すると、画像 \(G = {\widehat{\mu }}^{-1}O\) を形成する汚れの直交表現が得られます。 次に、ターゲット画像とソース画像の細胞質特徴 \(g^{1}_{0}\) と \(g^{2}_{0}\) が抽出され、さらに対応するランドマークが検出されます。

細胞質特徴のペア \(g^{1}_{0}\) と \(g^{2}_{0}\) が与えられた場合、可能な変換のセット \({\mathcal {T}}\ ) \(g_{0}^{1}\) と \(g_{0}^{2}\) の間、およびマッピング関数 \(H_\tau (g_{0}^{2})\) 、最適な変換 \(\tau ^{\prime} = \arg \min _{\tau \in {\mathcal {T}}} ||H_\tau (g_{0}^{2}) を取得することを目指しています。 - g_{0}^{1}||^{2}\)。 最適な変換 \(\tau ^{\prime}\) は、変換不変量 \(\theta (g_{0}^{1}, g_{0}^{2}) = | の最短距離を使用して実現できます。 |H_{\tau ^{\prime}}(g_{0}^{2}) - g_{0}^{1}||^{2}\)、\({\ のユークリッド距離に相当します) L }{^2} = \{\ \Upsilon : \Re \rightarrow \Re : \int _{-\infty }^{\infty }|\Upsilon (\nu )^{2}|d\nu <\とても\}\ \)。 ただし、最適な変換 \(\tau ^{\prime}\) と最短距離 \(\theta (g_{0}^{1}, g_{0}^{2})\) を達成するのは簡単ではありません。これは非凸であり、局所最小トラップ解が発生する可能性があるため、目的関数として使用されます。 前述の問題に対処するために、一連の幾何学的特徴 \(\Gamma = \{\ \psi _{\gamma ^{1}} : \gamma ^{1} \in {\mathcal {T}}_ を適用します{\theta } \}\ \subset \L ^{2} \)、生成関数 \(\psi \in \L ^{2}\) を変換することによって構築されます。ここで、 \({\mathcal {T} }_{\theta } \subset {\mathcal {T}}\) は、変換 \({\mathcal {T}}\) と \(\psi _{\gamma ^{1}} = の有限離散化を表します。 U_{\gamma ^{1}}(\psi )\) は、生成関数 \(\psi \) の \(\gamma ^{1}\) による変換を表します。

\(P={ \{\ p_{k}\}\ }_{k=0}^{K}\) と \(Q={ \{\ q_{k}\}\ }_{k= 0}^{K}\) は、それぞれ \(\Gamma \) の \(g_{0}^{1}\) と \(g_{0}^{2}\) の間の 2 つのペア対応関係になります。

ここで、 \(\alpha _{k}\) と \(\beta _{k}\) は負の係数ではありません。

2 組のペアごとの対応関係 P と Q は、次の手順で取得されます。 (1) キーポイント セット \(E^{1}\) と \(E^{2}\) は、ガウス差分 (DoG) を適用することによって検出されます。検出器48、(2) 対応するランドマーク P および Q は、ランダム サンプル コンセンサス (RANSAC)49 を適用することにより、キーポイント \(E^{1}\) と \(E^{2}\) の間の幾何学的コンセンサスとして選択されます。 次に、対応する特徴検出 P および Q を使用して、一連のグローバル変換パラメーターが計算されます。

2 組のペアごとの対応関係を整列させることにより、 \(P = { \{\ p_{k}\}\ }_{k=0}^{K} \) と \(Q = { \{\ q_{k}\ }\ }_{k=0}^{K}\)、タスクは、スケーリング係数 S、回転行列 R、および平行移動ベクトル T を含む一連のグローバル変換パラメーターを低解像度レベルで迅速に計算することです。スケーリング係数 S を計算するには、各セットの重心が計算され、次に両方の重心がその原点 (中心ベクトル) に変換されます。 \({\overline{p}} = \frac{\sum _{k=0}^{K}p_{k}}{K}\) および \({\overline{q}} = \frac{ \sum _{k=0}^{K}q_{k}}{K}\) は各セットの重心になり、 \(p_{k}^{\prime} = p_{k}-{\overline {p}}\) および \(q_{k}^{\prime} = q_{k}-{\overline{q}}\) が中心ベクトルである場合、スケーリング係数 S は次のように計算できます。

ここで、 \(\sigma \) は分散を表します。

次に、 \(d \times d\) 共分散行列 C が計算されます: \(C=\sum _{k=0}^{K}(q_{k}^{\prime} \times {p_{k}^) {\prime}}^{tr})\)、tr は行列転置演算子です。 次に、ヤコビ特異値分解 (SVD) アルゴリズム 50 \(\delta \) を使用して、SVD 行列 X が計算されます: \(X=\delta (C)\)。 回転行列 R を取得するには、SVD 行列 X を分解します \(UZV=X\)。ここで、U、V は回転行列、Z は対角行列です。 回転行列 R は次の式で計算できます。

ここで、 \(E= \begin{bmatrix} 1 &{} 0 &{} 0\\ 0 &{} 1 &{} 0\\ 0 &{} 0 &{} 1 \end{bmatrix}\) は\(3 \times 3\) 対角単位行列。

スケーリング係数 S と回転行列 R を計算した後、並進ベクトル T は次のように計算できます。

S、R、T は、低レベルのソース画像 \(I^{s}_{low}\) をターゲット \(I^{t}_{low}\) に位置合わせするために使用され、リアルタイム インタラクティブ FOV になります。ローカリゼーションとリアルタイムのマルチレベル画像登録プロセス。

前のセクションで変換パラメータのセットを取得した後の次のステップは、低レベルのソース画像 \(I^{s}_{low,(x,y,w,h)}\) をターゲット画像に位置合わせすることです。そして、低レベルの登録ソース \(I^{s'}_{low,(x^{\prime},y^{\prime},w,h)}\) を生成します。ここで (x, y) ) は \(I^{s}_{low,(x,y,w,h)}\) の座標で、\((x^{\prime},y^{\prime})\) は\(I^{s'}_{low,(x^{\prime},y^{\prime},w,h)}\) の座標。 マッピング関係は次のように定式化されます。

リアルタイムインタラクティブなFOV位置特定モジュールは、図5bに示すように、ターゲットWSIのFOVに対応するソースWSIの関連タイルセットを見つけてフェッチするように考案されています。 \(F^{t} = I^{t}_{l,(u^t,v^t,w^t,h^t)}\) をターゲット WSI の FOV とします。ここで、\(( u^t,v^t)\) は \(F^{t}\) のグローバル座標です。 \(n_1 \times n_2\) は、\(F^t\) を含むタイルの数です。 まず、ターゲット FOV \(F^t\) に対応するソース WSI の FOV の左上のタイルのグローバル座標 \((u^s,v^s)\) が計算されます。

ここで、\(\triangle = l-l_{low}\) はレベル校正に使用されます。

次に、 \(F^t\) に対応するソース WSI の関連タイル セットがフェッチされます: \(G:{\{\ g_{l,i,j} \}\ }_{\{\ i=a ,\ldots ,a+n_1,j=b,\ldots ,b+n_2 \}\ }\)。 次に、関連付けられたタイル セットを使用してレジストレーション出力が計算されます。 次に、取得したタイルセット内のすべてのタイル \(g_{l,i,j}\) の各拡大領域に変換が適用され、変換された拡大領域が生成されます。 その後、各変換された拡大領域の左上のタイルが選択され、レジストレーション出力、つまりソース WSI の対応する FOV として画像に統合されます (図 5b を参照)。 提案手法の詳細な登録プロセスを以下に説明する。

\(B_{g_{l,k,o},(x,y,w,h)} = { \{\ b_{l,i,j} \}\ }_{ i=k-\lfloor { とします\frac{q}{2}}\rfloor ,\ldots ,k+\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor ,j=o-\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor , \ldots ,o+\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor } \) は、各 \(g_{l,i,j}\) の \(q \times q\) タイルを含む拡大領域になります。中央のタイル。 \(k=a,\ldots ,a+n_{1}\)、\(o=b,\ldots ,b+n_2\)、\(x = (k-\lfloor {\frac) {q}{2}}\rfloor )m\)、\(y = (o-\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor )m\)、\(w \times h =(qm)この研究では ^2\)、および \(q = 5\) です。 まず、レベル l の各拡大領域 \(B_{g_{l,k,o},(x,y,w,h)}\) の変換係数が計算されます。

次に、拡大した各領域 \(B_{g_{l,k,o},(x,y,w,h)}\) を次の式で並列変換します。

ここで、 \( B^{\prime}_{g_{l,k,o},(x^{\prime},y^{\prime},w,h)} \) は、変換された拡大領域のセットを表します。 \(\lambda _x\) と \(\lambda _y\) は、各タイル間の重複部分を意味します。

3 番目に、変換された各拡大領域のタイル \(B^{\prime}_{g_{l,k,o},(x^{\prime},y^{\prime},w,h)}\)が登録出力タイルとして選択されます: \(z_{g_{l,k,o}} = I^{\prime}_{l,((k-\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor) )m,(o-\lfloor {\frac{q}{2}}\rfloor )m,qm,qm)}\)。 最後に、 \(n_1 \times n_2\) タイルがソース WSI の対応する FOV として統合されます: \(Z =\{\ z_{g_{l,k,o}} \}\ \)。

提案された方法のオンライン Web ベース システムは、スライド画像全体のリアルタイム相互染色アライメントのライブ デモンストレーションのために作成されました。 https://www.youtube.com/watch?v=0Uc6-s_ClIg&ab_channel=ProfChing-WeiWang で補足ビデオをご覧ください。

Pitiot, A. & Guimond, A. 組織学的画像登録のための変位フィールドの幾何学的正則化。 医学。 アナル画像。 12、16–25 (2008)。

論文 PubMed Google Scholar

Utal, A.、Stopka, A.、Roy, ​​M. & Coleman, P. Pep-19 免疫組織化学は、成人の脳の大脳基底核と関連構造を定義しており、ハンチントン病では劇的に減少します。 神経科学 86、1055–1063 (1998)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Eriksdotter-Nilsson, M.、Björklund, H. & Olson, L. ラミニン免疫組織化学: 哺乳類の脳の血管構造を視覚化し定量する簡単な方法。 J. Neurosci. 方法 17、275–286 (1986)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

クリントン、SM 他出生後早期発育から成人期までのラット脳実質におけるklotho mRNAおよびタンパク質の発現。 脳解像度 1527、1–14 (2013)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

マ、Xら。 転移性腎細胞がんに対してスニチニブまたはソラフェニブで治療される患者の薬剤選択に関連する予測免疫組織化学マーカー。 科学。 議員6、1-11（2016）。

記事 CAS Google Scholar

デ・グーイヤー、JMら。 粘液線維肉腫の腫瘍標的画像誘導手術のためのバイオマーカーの免疫組織化学的選択。 科学。 議員 10、1–8 (2020)。

記事 ADS Google Scholar

Arganda-Carreras、I. et al. ベクトルスプライン正則化を使用した、組織切片の一貫した柔軟な位置合わせ。 医用画像解析へのコンピュータ ビジョン アプローチ、vol. コンピューターサイエンスの講義ノートの 4241 (Beichel, R. & Sonka, M. 編) 85–95 (Springer、2006)。

Google スカラー

Saalfeld, S.、Cardona, A.、Hartenstein, V. & Tomančák, P. 大規模なシステム データセットの可能な限り厳密なモザイク処理とシリアル セクション登録。 バイオインフォマティクス 57–63 (2010)。

Saalfeld, S.、Fetter, R.、Cardona, A.、Tomancak, P. 一連の極薄顕微鏡切片からの弾性体積の再構成。 ナット。 メソッド 9、717–720 (2012)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Wang, C.、Gosno, E. & Li, Y. 連続切片顕微鏡画像の完全自動かつ堅牢な 3D レジストレーション。 科学。 議員 5、15051 (2015)。

論文 ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Huang, K.、Cooper, L.、Sharma, A. & Pan, T. 大きな顕微鏡画像用の高速自動位置合わせアルゴリズム。 2006 年の IEEE/NLM ライフ サイエンス システムおよびアプリケーション ワークショップ、1–2 (2006)。

クリエン、T. et al. 日常的な実験装置と免疫組織化学を使用したヒト乳癌の三次元再構成。 Ｊ．クリン． パソル。 58、968–972 (2005)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ma, B.、Lin, Z.、Winkelbach, S.、Lindenmaier, W. & Dittmar, KE Image-Reg を使用したマウスリンパ節の連続切片の自動登録。 マイクロン 39、387–396 (2008)。

論文 PubMed Google Scholar

Magee, D.、Treanor, D. & Quirke, P. 3D 組織病理学に応用できる新しい画像登録アルゴリズム。 顕微鏡画像解析と生物学への応用。 ニューヨーク州ニューヨーク (2008 年)。

モサリガンティ、K.ら。 大きな顕微鏡画像の位置合わせと 3D 視覚化。 医用画像処理 2006: 画像処理、vol. 6144、61442V (国際光学フォトニクス協会、2006)。

Pitiot, A.、Bardinet, E.、Thompson, PM、Malandain, G. ボリューム再構成のための生物学的画像の区分的アフィン位置合わせ。 医学。 アナル画像。 10、465–483 (2006)。

論文 PubMed MATH Google Scholar

Ruiz, A.、Ujaldon, M.、Cooper, L.、Huang, K. グラフィックス プロセッサ上の大量の顕微鏡画像セットの非剛体レジストレーション。 J. 信号処理システム 55、229–250 (2009)。

記事 Google Scholar

Cooper, L.、Naidu, S.、Leone, G.、Saltz, J. & Huang, K. さまざまな組織化学的染色による高解像度の顕微鏡画像の登録 - 遺伝子発現と細胞構造をマッピングするためのツール。 生物医学への応用による顕微鏡画像解析に関するワークショップ議事録 (2007)。

クーパー、L.ら。 さまざまな染色による組織病理画像の特徴ベースの登録: コンピューター化された濾胞性リンパ腫の予後予測のためのアプリケーション。 計算します。 メソッド プログラム Biomed。 96、182–192 (2009)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

du Bois d'Aische、A. et al. 効率的なマルチモーダル密フィールド非剛体レジストレーション: 組織画像と断面画像の位置合わせ。 医学。 アナル画像。 9、538–546 (2005)。

論文 PubMed Google Scholar

Feuerstein, M.、Heibel, H.、Gardiazabal, J.、Navab, N. & Groher, M. 同時変形可能な位置合わせによる 3 次元組織像の再構成。 医用画像コンピューティングとコンピュータ支援介入に関する国際会議、582–589 (Springer、2011)。

Schwier, M.、Böhler, T.、Hahn, HK、Dahmen, U. & Dirsch, O. 血管構造に基づいた組織学的スライド全体画像の登録。 Ｊ．パソール。 知らせる。 4、10 (2013)。

記事 Google Scholar

ロセッティ、BJ 他ギガピクセル連続スライド全体画像の動的登録。 2017 年、IEEE 14th International Symposium on Biomedical Imaging (ISBI 2017)、424–428 (IEEE、2017)。

Trahearn, N.、Epstein, D.、Cree, I.、Snead, D. & Rajpoot, N. ハイパーステイン インスペクター: 連続組織切片の複数の全スライド画像の堅牢な位置合わせと局所的共発現解析のためのフレームワーク。 科学。 議員 7、1–13 (2017)。

記事 CAS Google Scholar

Moles Lopez、X. et al. 免疫組織化学スライド画像全体の登録: バイオマーカーの共局在を特徴付ける効率的な方法。 混雑する。 医学。 知らせる。 准教授 22、86–99 (2014)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang, J.、Larson, NB、Prodduturi, N.、Flotte, TJ & Hart, SN 再染色された組織学的全スライド画像の相互位置合わせのための堅牢な階層的密度推定と回帰。 PLoS ONE 14、e0220074 (2019)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

ロバーツ、N.ら。 研究ツールとしての 3D 病理組織学の日常的な使用に向けて。 午前。 Ｊ．パソール。 180、1835–1842 (2012)。

記事 PubMed PubMed Central Google Scholar

Song, Y. 他教師なしコンテンツ分類は、異なる染色された組織像の非剛体登録に基づいています。 IEEEトランス。 バイオメッド。 工学 61、96–108 (2014)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ロッツ、J.ら。 ギガピクセルのスライド画像全体に対するパッチベースの非線形画像レジストレーション。 IEEEトランス。 バイオメッド。 工学 63、1812–1819 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

Landis, SH、Murray, T.、Bolden, S. & Wingo, PA がん統計、1998 年。CA A Cancer J. Clin. 48、6–29 (1998)。

記事 CAS Google Scholar

ブレイ、F.ら。 2018 年の世界のがん統計: GLOBOCAN は、185 か国の 36 のがんについて、世界中での罹患率と死亡率を推定しています。 CA A がん J. Clin. 68、394–424 (2018)。

フェルレー、J.ら。 Global Cancer Observatory: Cancer Today (国際がん研究機関、2018)。

Google スカラー

Rawla、P. 前立腺がんの疫学。 World J. Oncol. 10、63 (2019)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weng, Y.-R.、Cui, Y.、Fang, J.-Y. がんにおけるサイトケラチン 18 の生物学的機能。 モル。 がん研究所 10、485–493 (2012)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

イン、B.ら。 サイトケラチン 18 の下方制御は、前立腺がんにおけるパクリタキセル耐性と腫瘍の攻撃性に関連しています。 内部。 Ｊ．オンコル． 48、1730–1736 (2016)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

メンツ、A.ら。 ヒト腫瘍におけるサイトケラチン 18 発現の診断および予後への影響: 11,952 個の腫瘍に関する組織マイクロアレイ研究。 モル。 医学。 27、1–16 (2021)。

記事 MathSciNet Google Scholar

Siegel, RL、Miller, KD & Jemal, A. がん統計、2016 年。CA A Cancer J. Clin。 66、7–30 (2016)。

Litjens、G. et al. 1399 乳がん患者の H&E 染色センチネルリンパ節切片: Camelyon データセット。 ギガサイエンス 7、giy065 (2018)。

論文 PubMed Central Google Scholar

Howlader, N. et al. SEER がん統計レビュー、1975 ～ 2009 (ヴィンテージ 2009 集団) 1975 ～ 2009。 (国立がん研究所、2012)。

ウィーバー、DLら。 潜在性転移がリンパ節転移陰性乳がんの生存に及ぼす影響。 Ｎ．Ｅｎｇｌ． J.Med. 364、412–421 (2011)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

ジュリアーノ、A.E. 他センチネルリンパ節および骨髄における潜在性転移と、早期浸潤性乳がん女性の生存との関連性。 JAMA 306、385–393 (2011)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

ジュリアーノ、A.E. 他浸潤性乳がんおよびセンチネルリンパ節転移のある女性における腋窩郭清の有無: ランダム化臨床試験。 JAMA 305、569–575 (2011)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

デ・ボア、M.ら。 微小転移または孤立した腫瘍細胞と乳がんの転帰。 Ｎ．Ｅｎｇｌ． J.Med. 361、653–663 (2009)。

論文 PubMed Google Scholar

SPSS。 Windows 用 SPS、rel.17.0.1。 2008年。

ワン、C.-W. & チェン、H.-C. X線画像や生体画像への応用における画像位置合わせ方法の改良。 バイオインフォマティクス 29、1879 ～ 1887 年。 https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btt309 (2013)。

論文 CAS PubMed Google Scholar

ワン、C.、カ、S.-M. & Chen, A. 生物顕微鏡画像の堅牢な画像レジストレーション。 科学。 議員 4、6050 (2014)。

論文 CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mueller, D.、Vossen, D. & Hulsken, B. デジタルパソロジーのためのマルチモーダルスライド全体のリアルタイムの変形可能な登録。 計算します。 医学。 画像グラフ。 35、542–556 (2011)。 スライド画像プロセス全体。

Lowe, DG スケール不変のキーポイントからの独特の画像特徴。 内部。 Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ． ヴィス。 60、91–110 (2004)。

記事 Google Scholar

Fischler, MA & Bolles, RC ランダムサンプルのコンセンサス: 画像解析と自動地図作成へのアプリケーションを備えたモデルフィッティングのパラダイム。 共通。 ACM 24、381–395 (1981)。

記事 MathSciNet Google Scholar

Drmač, Z. & Veselić, K. 新しい高速かつ正確な jacobi svd アルゴリズム。 私*。 サイアム・J・マトリックス・アナル。 応用 29、1322–1342 (2008)。

記事 MathSciNet MATH Google Scholar

リファレンスをダウンロードする

この研究は、台湾科学技術省の補助金 (109-2221-E-011-018-MY3) および国立台湾科学技術大学 - トライサービス総合病院 (NTUST-TSGH-111-) の支援を受けています。 05）。

国立台湾科学技術大学応用科学技術大学院大学（台湾、台北）

チンウェイ・ワン、ユーチン・リー、ムハンマド・アディル・カリル

国立台湾科学技術大学生体医工学大学院（台湾、台北）

チンウェイ・ワン＆クアンユー・リン

台湾、台北の三軍総合病院病理学部

ユ・チェンピン

台湾、台北、国防医療センター病理学寄生虫学研究所

ユ・チェンピン

国立台湾大学病院病理学部（台湾、台北）

ファン・チュン・リエン

国立台湾大学病理学大学院（台湾、台北）

ファン・チュン・リエン

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

PubMed Google Scholar でこの著者を検索することもできます

CWW はこの研究を概念化し、設計しました。 YCLとKYLが実験を行いました。 YCLはデータを分析した。 CPY と HCL は医療データと生物学的洞察を提供しました。 CWW がこの手法を開発しました。 CWW、YCL、MAK、KYL が原稿を執筆しました。 すべての作成者が最終バージョンをレビューし、承認しました。

チンウェイ・ワンへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

オープン アクセス この記事はクリエイティブ コモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者と情報源に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。クリエイティブ コモンズ ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。 この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれています。 素材が記事のクリエイティブ コモンズ ライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。 このライセンスのコピーを表示するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ にアクセスしてください。

転載と許可

CW ワン、YC リー、マサチューセッツ州ハリル他。 前立腺がんおよび乳がんの分析に応用できる、ギガピクセルの全スライド画像の高速交差染色アライメント。 Sci Rep 12、11623 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-15962-5

引用をダウンロード

受信日: 2021 年 11 月 30 日

受理日: 2022 年 7 月 1 日

公開日: 2022 年 7 月 8 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-15962-5

次のリンクを共有すると、誰でもこのコンテンツを読むことができます。

申し訳ございませんが、現在この記事の共有リンクは利用できません。

Springer Nature SharedIt コンテンツ共有イニシアチブによって提供

コメントを送信すると、利用規約とコミュニティ ガイドラインに従うことに同意したことになります。 虐待的なもの、または当社の規約やガイドラインに準拠していないものを見つけた場合は、不適切としてフラグを立ててください。